生物制药第四章多肽与蛋白质药物.ppt

蛋白类概述 （一）蛋白类药物的分类 （二）蛋白类药物作用方式 （三）应用基因工程技术制备重要的蛋白类药物 （四）蛋白质工程技术的应用 （一）蛋白类药物的分类 1．蛋白质激素 （1）垂体蛋白质激素 （2）促性腺激素 （3）胰岛素及其他蛋白质激素 2．血浆蛋白质 如白蛋白，免疫丙种球蛋白。 3．蛋白质类细胞生长调节因子 干扰素α 、 β 、 γ ，FL （一）蛋白类药物的分类 4．粘蛋白 如胃膜素等。 5．胶原蛋白 如明胶，阿胶。 明胶：牛、羊的皮、骨、肌腱中所含的骨胶原，经水煮并蒸发浓缩而得到的干燥蛋白质。治疗吐血、内脏出血，也用于胶囊、肠衣、栓剂的基质。 阿胶：驴皮去毛后加水熬制而成的胶块。滋肾补血，止血。 （一）蛋白类药物的分类 6．碱性蛋白质 硫酸鱼精蛋白，存在于鱼类成熟的精子中，强碱性。 7．蛋白酶抑制剂 如胰蛋白酶抑制剂，亦称抑肽酶。 8．植物凝集素 PHA、ConA。 （二）蛋白类药物作用方式 已从生化药物对机体各系统和细胞生长的调节扩展到被动免疫、替代疗法、抗凝血剂以及蛋白酶的抑制物等多种领域 （三）应用基因工程技术制备重要的蛋白类药物 已实现产品工业化的有几十种，并正从微生物和动物细胞的表达转向基因动植物的表达。 （四）蛋白质工程技术的应用 鉴于一些蛋白质和多肽生化药物有一定抗原性，容易失活，体内半衰期短，用药途径受限制等缺点。应用蛋白质工程技术对其进行结构修饰，设计小分子代替大分子，并增强或增加其选择性疗效。 主要蛋白质类药物的制备 （一）白蛋白 （二）胰岛素（Insulin） （一）白蛋白 白蛋白又称清蛋白，是血浆中含量最多的蛋白质，约占总蛋白的55%，由575个氨基酸组成，单链，可溶于水，MW65000、PI4.7。加入NaCl能提高其热稳定性。 （一）白蛋白 血液的组成 从健康人的血管内抽一些血放到试管里，并加上一些抗凝物质（如枸橼酸钠），从而使血液保持液体状态。静置一段时间后可发现试管内的血液分成两部分，上面是浅黄色透明的液体，称为血浆。下面为血细胞，大部分是红细胞。在红细胞表面有一薄层白细胞和血小板，因此，血液就是血浆和血细胞两部分组成的。 血浆中绝大部分是水，此外还含有：蛋白质、葡萄糖、无机盐和代谢终产物等多种物质。 （一）白蛋白-工艺路线 （一）白蛋白 白蛋白的两种制品： 人血清白蛋白（从健康人血浆中分离的）。 胎盘血白蛋白（从健康产妇胎盘中分离的）。 制剂状态： 淡黄色略粘稠的澄明液体或白色疏松状（冻干）固体。 作用与用途： 维持血浆胶体渗透压，用于失血性休克，严重烧伤，低蛋白血症等的治疗。 （二）胰岛素（Insulin） 1922年从胰脏中提取得到Insulin。 1923年开始供应临床使用。 1955年首次报道了胰岛素的氨基酸序列； 我国在1965年在世界上首先成功完成牛结晶胰岛素的全合成工作； 1969年确定了胰岛素的三维结构； 1979年克隆了胰岛素基因；1982年胰岛素被批准上市，成为第一个投放市场的基因工程药物 （二）胰岛素（Insulin） 糖尿病：胰岛素分泌不足或作用障碍，致使血糖升高，肾脏不能将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收回血，出现尿糖增加，并伴随多尿，引起多饮多食，体重减少。 胰岛中的胰岛素原经过酶水解产生胰岛素，进入血液循环。 （二）胰岛素（Insulin） 胰岛素原是由一条连接肽（C肽）一端与胰岛素的A链的N端相连，另一端与B端相连。胰岛素由51个氨基酸组成。有A、B两链，（A链21个、B链30个），两链由两个二硫键相连。 （二）胰岛素（Insulin） 人体分泌胰岛素过程 （二）胰岛素（Insulin） 胰岛素立体结构图 （二）胰岛素（Insulin） 不同种属动物的胰岛素，主要差别在A链的第8-10位氨基酸及B链的第30位氨基酸（C末端上） （二）胰岛素（Insulin）－性质 胰岛素为白色或类白色的扁斜形六面体结晶粉末 难溶于水，易溶于稀酸或稀碱溶液，也易溶于80%以下的乙醇或丙酮。在90%以上乙醇或80%以上丙酮中难溶。在高浓度锌的solu中pH6～8时胰岛素溶解度急剧下降 pI5.30-5.35 分子量5000多 易与Zn2+,Cd2+ ,Co2+ 等2价金属离子结合。在锌盐存在下，胰岛素的pI可增至6.0左右。 （二）胰岛素（Insulin）－性质 胰岛素在弱酸性水溶液或混悬在中性缓冲液中较为稳定。在水溶液中胰岛素分子受pH、温度、离子强度的影响产生聚合和解聚现象。 胰岛素可被胰岛素酶、胃蛋白酶、糜蛋白酶等水解，不能口服，只能注射。在血液