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第十二章 药物生化 结合反应：是指药物或第一相反应的代谢物与结合剂进行结合，使药物毒性或活性降低和极性增加容易排出，是真正的解毒反应。 结合剂有：葡糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、甲基化剂、氨基酸。 DNA克隆 应用酶学的方法，在体外将各种遗传物质(DNA)与载体DNA接合成一具有自我复制能力的DNA分子—复制子，继而通过转化或转染宿主细胞，筛选出含有目的基因的转化子细胞，再进行扩增，提取获得大量DNA分子，即DNA克隆（基因克隆，重组DNA） * * 药物在体内的代谢转化 生物药物制造的生化基础 一、 药物在体内的代谢转化 药物的体内过程 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的动态变 化，称为药物的体内过程。当药物以不同的剂型和给 药途径进入机体后（除静注外），首先都要经过吸收 过程进入血液，再由血液循环将药物运输到各组织器 官，在作用部位（靶细胞）发挥药理作用，然后经过 代谢转化，最终经肾从尿中或经肝脏从粪便中排出。 药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物转运； 药物在体内的代谢变化过程称为生物转化（代谢转化） 药物的代谢转化过程是在肝脏中进行的，而且主要是 在肝微粒体中进行。 药物代谢转化的类型 小分子和极性化合物药物在生理PH下，可以电离 成离子形式，直接由肾随尿液排出终止药效（为数很 少），大部分药物是非极性化合物，在生理PH下不电 离，而且常与血浆蛋白结合，不易由肾小球直接滤出 随尿液排出，这就需要经过代谢变化（生物转化）转 化为药理活性小、水溶性较大而容易排泄的物质。 分为：非结合反应（第一相反应）和结合反应（第二相反应） 非结合反应又分为氧化（包括羟化、脱烃基、脱氨基、S-氧化、N-氧化等），还原（醛酮还原为醇、偶氮苯和硝基苯还原为苯胺），水解（酯、酰胺等药物水解生成相应的羧酸）。 二、 生物药物制造的生化基础 例如利用生物技术（基因工程——DNA重组技术）生产生长激素。 (一)DNA重组技术相关概念 1、DNA克隆 克隆（clone) 来自同一始祖的相同副本或拷贝的组合。 获取同一拷贝的过程为克隆化（cloning）,即无性繁殖。 基因工程 实现基因克隆所采用的方法和相关的工作。 生物技术工程 基因工程、蛋白质工程、酶工程和细胞工程统称。 2、DNA重组技术常用的工具酶 50年来，核酸酶学的进步为DNA的分析与鉴定提供了有力的工具。 主要的核酸酶有： DNA聚合酶（DNA polymerase ） klenow 片段， Taq DNA聚合酶 限制性核酸内切酶（restriction endonuclease ） 逆转录酶（Reverse transcriptase） S1核酸酶（ S1 nuclease） 连接酶（Ligase） 拓扑异构酶（Topoisomerase）等 限制性核酸内切酶 概念：是一类特异性地水解双链DNA的磷酸二酯酶． 限制性内切酶（有专一的切点并常在切口处留下黏性末端） 命名： 按酶的来源的属．种名而定，取属名的第一个字母与种名的头两个字母组成的三个斜体字母作喀语表示；如有株名，再加上一个字母，其后再按发现的先后写上罗马数字． 例如：从流感嗜血杆菌d株(Hocmophilu9 inrlucn：ac d)中先后分离到3种限制酶，分别命名为HindI，HindII和HindIII· 载体 能将外源基因DNA带入宿主细胞并能复制或最终使外源基因DNA表达的自主DNA，称为载体(vector)。 常用的载体 1）大肠杆菌的质粒(plasmid)DNA 2）噬菌体DNA 3) 病毒DNA 质粒 是一种环状双链的DNA分子.自身在细菌细胞中能不断复制繁殖,质粒DNA能从细菌中提出来，又能再转入细菌，这个过程称转化。转入的质粒DNA仍能进行复制，这种性能为DNA重组技术提供了重要的条件，即将一种外源基因与质粒重组后，再转入细菌中去复制繁殖，使外源基因得以增殖。 （二）DNA重组技术的基本过程 克隆基因载体的选择与构建（切） 目的基因与载体的连接 重组DNA分子导入受体细胞（转） DNA重组体的筛选与鉴定（筛） 工程细胞的大量培养与目