喹啉-4-羧酸合成新方法.docVIP

喹啉-4-羧酸合成新方法 　　 　　 摘　要：本研究以靛红为原料，经碱化环合反应、缩合、脱水、氧化、脱羧反应分别得到喹啉-2,4-二羧酸和喹啉-4-羧酸，最后经FT-IR、1H-NMR和MS鉴定，与标准图谱相符合。 　　 　　 关键词：靛红　喹啉-2,4-二羧酸　喹啉-4-羧酸A new synthesis method of quinoline-4- carboxylicaciLiu Cunling1　Xue Shengjiang2　Duan Yijie2（1.School of pharmaceutical Sciences ,Shandong University,jinan250012;2.Shandong Fangming Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Heze274500,China） 　　　Abstract In our study, was based on isatin as raw material to get the target compoundthrough chemical reaction involving alkalization, cyclization, condensation，dehydration，oxidation，decarboxylation. And further, all the compounds were characterized by FT-IR, 1H NMR and MS identify. 　　　Keywords: isatin　 quinoline-2,4-dicarboxylic acid　quinoline-4- carboxylicaci 　　一、 引言 　　喹啉-4-羧酸是一个重要的医药中间体，在医药行业有重要的应用。例如它是VLA-4拮抗剂、UrotensinⅡ拮抗剂、速激肽拮抗剂、钙蛋白酶的拮抗剂、合成抗血小板聚集剂等药物的原料之一。国外对它的应用作了大量的研究，然而国内研究和生产这个原料的机构和厂家并不多见，大部分需求都是由进口来满足，价格昂贵。本研究采用Pfitzinger反应以靛红和丙酮为起始原料在碱性条件下加热生成2-甲基喹啉-4-羧酸，此产物不需纯化直接进入下一步反应，减少处理步骤，提高产率。此反应路线如下图所示： 图 1 喹啉-4-羧酸的合成路线 　　二、 材料与方法 　　1.实验试剂 　　靛红为生物染色剂(BS)购于上海展云化工有限公司。氢氧化钠、丙酮、苯甲醛、乙酸酐、硝基苯、高锰酸钾、乙醇均购于国药集团化学试剂有限公司分析纯试剂。 　　2.实验仪器 　　X-5控温型显微熔点测定仪（北京泰克），ZKD-6050A真空干燥箱（上海生银），SHB－III型循环水式多用真空泵（陕西太康），DW-2型调温电热套（江苏通州市申通），红外光谱仪（TENSOR-2傅立叶红外吸收图谱仪），质谱仪（LCMS-IT-TOF），核磁共振光谱仪（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy）。 　　三、实验方法 　　1. 2-甲基喹啉-4-羧酸（A）的合成 　　在500ml三口烧瓶中加入25 g靛红，54.4g氢氧化钠，加水109ml，在室温下搅拌25分钟,底部有少量黄色沉淀。加入 300 ml的丙酮。混合溶液在水浴中加热回流13个小时。冷却，所得混合物用盐酸酸化到PH=5-6，有大量黄色固体析出，过滤，干燥。产率 36g（99 %）m.p. 248-251℃ （文献[9]238-240℃） 　　2. 2-乙烯基-4-喹啉羧酸一水合物（B）的合成在250ml三口烧瓶中加入 35 g 2-甲基喹啉-4羧(A)和120 ml苯甲醛混合溶液，加热120℃，反应3小时，然后冷却，过滤，少量乙醇洗涤滤饼三次，干燥。产率50 g（85 %）m.p. 2＞298 ℃ （文献[10]294-295 ℃） 　　3. 2-乙烯基-4-喹啉羧酸（C）的合成 　　在500ml三口烧瓶中加入 21 g 2-乙烯基-4-喹啉羧酸一水合物和300ml乙酸酐。混合物在140℃下加热3小时，冷却结晶，过滤，小量水洗涤，干燥，得黄色晶体。产率16.5 g (84%) m.p.＞298 ℃ （文献[10]295-296℃） 　　4.喹啉-2,4-二羧酸（D）的合成 　　在500ml三口烧瓶中加入15g 2-乙烯基-4-喹啉羧酸(C)。将12g高锰酸钾溶解在325ml 水中，加入烧瓶中，室温下搅拌反应6小时，过滤，滤饼用水洗涤。滴加浓盐酸调节PH=1-2 ，静置过夜。第二天早上过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得黄色晶体。产率3.2g (27.5%) m.p. 245-246 ℃ （文献[12