3 影响药物毒性作用的因素.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 2.较严重的器质性疾病： 患有严重肝炎或肝硬化的人群对亲肝性药物的敏感性大大提高，而且会由于代谢速率的影响增加其它药物的毒性作用。如细胞色素P450活性的降低会增加苯巴比妥、乙酰氨基酚的清除率，延长这些药物在体内的代谢。 * * 影响药物毒性作用的因素 3.潜在疾病的影响： 氯丙嗪诱发癫痫；非甾体抗炎药激活溃疡病；氢氯噻嗪加重糖尿病；抗M胆碱药诱发青光眼等。 （二）年龄 在不同的年龄阶段，人或动物的生理功能与代谢能力有一定的差别。 * * 影响药物毒性作用的因素 主要表现在生物转运（血浆白蛋白、肾小球的滤过功能）、代谢速率（药物代谢酶的活性）、器官系统功能状况（发育不完善与功能衰退）等。 ?幼年或老年人（动物）对药物的敏感性一般要比成年人（动物）高。 小儿：特别是新生儿与早产儿，各种生理功能，包括自身调节功能尚未充分发育，与成年人有明显差别，对药物的反应一般比较敏感。 ⑴新生儿体液占体重比例较大，水盐转换率较快； ⑵血浆蛋白总量较少，药物血浆蛋白结合率较低； ⑶肝肾功能尚未充分发育，药物清除率低； ⑷小儿的体力与智力都处于迅速发育阶段，易受药物影响。 ?新药批准上市缺乏小儿的药动学数据 主要的生理特点 * * 影响药物毒性作用的因素 老人：一般以65岁以上为老人，但老人实际年龄与其生理年龄并不一致，即生理功能衰退的迟早快慢各不同。 （1）老人对药物的吸收变化一般不明显； （2）老人血浆蛋白量较低，体水较少、脂肪较多、故药物血浆蛋白结合率偏低； （3）肝肾功能随年龄增长而自然衰退，故药物清除率逐年下降； （4）在药效学方面，老人对许多药物反应特别敏感。 主要的生理特点 * * 影响药物毒性作用的因素 ?幼年动物血脑屏障通透性高，对吗啡等神经系统的敏感性比成人高。如吗啡对新生大鼠的毒性比成年高3～10倍。 ?抗关节炎药物苯噁洛芬(opren)因易引起老年人的肝损害，上市4个月后被撤销。 ?需要代谢失活的药物一般对幼年动物的毒性大，如仅引起成年小鼠睡眠的环已烯巴比妥对乳鼠有致命的毒性。 ?需代谢活化的药物则成年动物的敏感性高，如乙酰氨基酚对新生小鼠的肝毒比成年小鼠小。 * * 影响药物毒性作用的因素 （三）性别 人或动物存在对化学物毒性反应的性别敏感性别差异，主要与代谢速率有关，此外与性激素、遗传因素也有一定的联系。 ?一般雄性动物的对化学物的代谢速率比雌性动物快，如环已烷苯巴比妥雄性大鼠的代谢速率比雌鼠快3倍，诱导雌鼠的睡眠时间更长。 ?经代谢解毒的化学物对雌性动物的毒性作用较大，如有机磷农药巴拉松主要通过水解解毒，对雌性大鼠的毒性是雄性大鼠的两倍。 ?经代谢灭活的化学物对雄性动物的毒作用较大，如杀虫剂阿特灵代谢为毒性更大的环氧化物，因此对雄鼠的毒性比雌鼠大。 1.与代谢的关系 * * 影响药物毒性作用的因素 性别的差异主要出现于青春期，给予雄激素后可消除两者的差异。如阉割的大鼠氨基比林、环已烯苯巴比妥代谢速率降低，增加了毒物的敏感性，但给予雄性激素可恢复。 氯仿的肾脏毒性：雄性动物肾脏微粒体酶的活性比雌性动物大，代谢速率快10倍，因此氯仿对雄性大鼠的肾脏毒性比雌鼠大得多。 2.与性激素与遗传的关系 * * 影响药物毒性作用的因素 不同性别对药物敏感性差异(LD50,mg/kg) 药物 动物 ♀ ♂ 毒性比♀/♂ 3-α羟孕二酮 大鼠 297 1200 4 信他尼定 小鼠 520 1059 2 溴哌利多 大鼠 896 1932 2 硫酸镁 小鼠 138 310 2 * * 影响药物毒性作用的因素 （四）营养状况 在营养不足、体重减轻的情况下，由于血浆蛋白不足，结合药物能力较小，肝药酶活性较低，甘氨酸、半胱氨酸与药物结合能力低下，故对药物作用较为敏感。 * * 影响药物毒性作用的因素 某些营养成分如蛋白质、脂肪、维生素等对化学物的代谢、分布、解毒等方面有一定的影响，从而影响化学物的毒性。 血浆白蛋白↓→游离药物增多→敏感性↑ 代谢酶活性↓→药代谢↓→双重影响 ?蛋白质缺乏 ?脂肪不足 亲脂性药物吸收↓→毒性减轻 脂肪酸↓→代谢酶活性↓→双重影响 ?维生素 矿物质 通过影响必要的辅助因子而代谢酶的活性，也影响药物的毒性。如GSH-PX，磺基转移酶等。 * * 影响药物毒性作用的因素 （五）遗传多态性 先天性遗传异常（genetic polymorphism）对药物效应的影响近年来日益受到重视，至少已有一百余种与药物效应有关遗传异常基因被发现。过去所谓的特异体质药物反应多数已从遗传异常表型获得解释，现在已形成一个独立的药理学分支──遗传药理学（genetic phar