白血病来源lscs和cd4t淋巴细胞对bm-mscs生物学特性的影响及其机制研究-effect of leukemia - derived lscs and cd4t lymphocytes on biological characteristics of bm - mscs and its mechanism.docx

山东大学博士学位论文CoNTENTSChinese abstract． ．． ．． ． ．．．．．．．．．．．．． ．． ．． ．． ． ．．1 English abstract ． ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． 7Symbolic description ．． ．．．．．．．． ． ． ．．．．．．．．．．．．．． ． ． ．．13 Introduction ． ． ．1 1； I The role and mechanism of B—ALL eell line Nalm一6 derived LSCs in the ofBM—MSCs． ． ． ．．20 Material and methods ． ．．．．．． ． ． ． ． ． ． ．． ． ．． ．．． ． ．． ．．20 Results．．．．．．．．． ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ． ．．．． ． ． ．． ．． ． ．． ． ．． ．．． ．．． ．．30 Discussion． ． ．． ．． ． ．． ． ． ．． ． ． ．．． ．． ． ．． ． ．． ． ．． ． ．．．． 32II The role and mechanism of AML patients derived CD4+T lymphocyte in t11eBM—MSCs proliferation．．39Material and methods ． ．39 Results ．． ． ． ．．．．．．． ．．．．．．．． ．． ．．．．45 Discussion ．．． ．． ．．． ．．．．． ．．．47Conclusion．．．．．54 Figures and tables． ．．．．．．．． ．．．． ．．．．55References．．． ．．．．．．．．．．．66Review．．．．．．．．．．．．．．．．80 Acknowledgements ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ．．． ．．．．．．．．．．91Index for papers published．．．． ．．．． ． ．． ．．．．．92 English articles．． ． ．．．．．．．93万方数据I东大学博士学位论文白血病来源LSOs和∞41淋巴细胞对BM-MSCs生物学特性的 影响及其机制研究博士研究生： 于臻导师： 鞠秀丽教授专业：儿科学(血液)中文摘要研究背景：白血病(1eukemia)是造血组织中某一系造血细胞受阻于特定分化阶段并克 隆性扩增的造血系统肿瘤。根据白血病细胞的成熟程度及自然病程的长短，可将 白血病分为急性白血病和慢性白血病，根据白血病细胞恶变的细胞系列可将其分 为淋巴细胞白血病与非淋巴细胞白血病(又称髓系白血病)。急性淋巴细胞白血 病(Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL)是儿童期最常见的恶性肿瘤，以不成熟的白细胞的过量产生和聚积为特征。ALL患儿在化疗之后，超过80％．85％可以痊愈，然而，仍有20％-30％的患儿在化疗之后，仍会出现复发，且复发后预后极 差，是儿童ALL治疗面临的主要挑战。急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一类高发于成人的造血系统恶性疾病，占白血病总发病率的 50％以上，以白细胞异常迅速增长、积聚于骨髓并干扰正常白细胞产生为特征。探寻不同种类白血病的发病机制对更好的治疗具有重要意义。 白血病干细胞(1eukemia stem cell，LSC)是具有分化成造血系细胞能力的肿瘤干细胞，对白血病细胞的存活、增殖、转移及复发有着重要作用，被公认 为是ALL治疗失败和复发的主要元凶。骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymai stem cell，BM．MSC)是骨髓微环境的重要组成部分，具有分化为 特殊基质细胞的能力，并产生细胞因子、趋化因子，粘附分子和细胞外基质分子等造血过程必需的因子，因此是造血关键的调节因子。已有研究表明LSCs 与BM．MSCs可相互作用，在白血病的发生发展中具有重要地位，而LSCs对1万方数据山东大学博士学位论文BM．MSCs免疫表型和造血功能的影响及其机制目前尚不完全清楚。 另一方面，BM．MSCs也被认为是机体最为重要的具有分化成多种类型成熟细胞的多能非造血干细胞，可保护肿瘤细胞发生免疫逃逸。研究显示AML 来源的MSCs形态异常，骨髓微环境中MSCs的异常参与AML病理生理过程。 外周血CD4+T