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口服化疗药替莫唑胺临应用进展
口服化疗药替莫唑胺临床应用进展 【摘要】 替莫唑胺是一种新型口服化疗药物,临床应用广泛。欧美国家上世纪末批准其用于治疗成人顽固性多形性胶质细胞瘤和间变性星形细胞瘤恶性胶质瘤,经十余年国内外临床治疗研究证实替莫唑胺疗效确切,副作用小。本文对近年来替莫唑胺治疗多种恶性肿瘤的国内外文献进行分析总结,综述替莫唑胺在各种脑转移瘤、晚期软组织肉瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤治疗中的进展。 中国论文网 /6/viewhtm 【关键词】 替莫唑胺; 神经胶质瘤; 烷化剂; 临床应用 中图分类号 R96 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2016)21-0159-02 doi:10.14033/j.cnki.cfmr.2016.21.087 替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是20世纪末在欧美上市的临床应用广泛的新型口服烷化剂类化疗药物,抗肿瘤谱宽,疗效确切,安全可靠,使用方便,2008年在中国上市。主要用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤和间变性星形细胞瘤[1]。近年替莫唑胺在临床抗肿瘤应用中的评价研究进一步深入,本文综述替莫唑胺对多种肿瘤的疗效。 1 药理作用 替莫唑胺是一种含有咪唑四嗪(imidazotetrazine)环的烷化剂类抗肿瘤药物,在生理水平pH下经非酶途径转化为活性化合物MITC[5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺],后者再进一步水解成活性代谢物方能显现抗肿瘤活性。主要作用机制是使肿瘤细胞的DNA出现甲基化和错配修复失败发挥细胞毒作用。替莫唑胺口服生物利用度高,具有良好的血脑屏障通透性,与其他药物无叠加毒性,可单独使用或与其他抗肿瘤药物合用。 2 临床应用 2.1 神经胶质瘤 1999年8月11日,替莫唑胺获美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤和间变性星形细胞瘤。脑胶质细胞瘤是临床最常见的来源于神经上皮细胞的颅内原发性中枢神经系统恶性肿瘤,占颅内肿瘤的40%~50%,目前仍以积极的手术治疗措施为主。脑胶质细胞瘤多呈浸润性生长,术中不易全部切除,易在术后短期内复发转移,患者预后较差[2]。因此术后需进行化疗,但现有传统化疗药物均为大分子物质,很难透过血脑屏障和血肿瘤屏障,绝大多数药物很难进入脑组织,临床收效甚微且易出现较多副作用。而TMZ是一种3-甲基咪托唑胺药物,分子量小,口服给药易透过血脑屏障而发挥良好的抗肿瘤作用[3]。替莫唑胺用于高低级别的脑胶质瘤患者治疗可有效延长患者生存时间,提高生存质量。王家祺等[4]报道贝伐单抗联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤6个月后疾病有效率(RR)为37.0%,疾病控制率(DCR)为77.8%。Stupp等[5]报道替莫唑胺联合同步放化疗可使胶质瘤患者2年生存率由10.4%提高到26.5%。欧洲癌症治疗研究组织已把手术、放疗和辅以替莫唑胺作为新诊断神经胶质瘤患者的标准治疗方案,此方案使得患者的平均存活率从单独放疗的12.1个月延长至14.6个月,且5年存活率为9.8%[6]。因此放疗联合替莫唑胺在国内也逐步推广用于恶性胶质瘤术后治疗首选。 2.2 脑转移瘤 脑转移瘤治疗手段少,自然中位生存期仅1个月左右。发病率约占颅内肿瘤的20%,恶性肿瘤患者中约30%发生脑转移。病情发展迅速,易致患者丧失多种生理功能而致生活质量极差[7]。最常见的出现脑转移的肿瘤为肺癌、乳腺癌和黑色素瘤[8]。李永豪等[9]报道对局部非小细胞肺癌伴脑转移患者应积极进行原发癌及转移灶切除术,并联合吉西他滨和替莫唑胺治疗可显著提高疗效,1年生存率可达86.3%,5年生存期为35.6%。毕卓菲等[10]报道替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤26例,其中9例原发于非小细胞肺癌,4例小细胞肺癌,7例乳腺癌。结果客观缓解率为76.9%,中位生存率为8.0个月,中位无进展生存期为5.0个月,远高于仅接受放疗的治疗组。李娈等[11]对无症状肺腺癌脑转移治疗临床疗效研究中发现吉非替尼近期缓解率(CR+PR)为60%,放疗联合替莫唑胺组为80%,二者差异无统计学意义(P0.05)。因此替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤,特别是对肺癌脑转移瘤是一种较好的治疗手段。 2.3 晚期软组织肉瘤 软组织肉瘤年发病率约为2.4/10万~5/10万,占成人恶性肿瘤的1%,占儿童肿瘤的15%,5年生存期为60%~80%。目前多采用外科手术切除为主的综合治疗模式,可以延长无肿瘤复发生存时间(relapse-free survival)。对于晚期软组织肉瘤无法手术而又对传统化疗药物不敏感的某些类型软组织肉瘤替莫唑胺是一个不错的治疗选择。石远凯等[12]报道在一项Ⅱ期临床研究中,替莫唑胺治疗既往治疗失败的晚期软组织肉瘤
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