有机合成路线设计―逆合成分析法.docVIP

有机合成路线设计―逆合成分析法 　　摘 要：有机合成是有机化学课程教学内容的重要组成部分，文章主要阐述应用逆合成分析法解决有机合成的思考方法和技巧，并运用实例来阐明逆合成分析的策略和核心内容，在进行合成设计的过程中增强运用各种有机化学反应的能力和技巧。 　　关键词：有机合成 逆合成分析 切断 官能团 　　中图分类号：G4 文献标识码：A 文章编号：1673-9795（2014）05（a）-0112-02 　　1824年，德国化学家魏勒（Wohler）在蒸发氰酸铵的水溶液时，意外地得到了一种白色晶体―尿素。这是第一个人工合成的有机化合物，开创了有机化合物人工合成的新纪元。有机合成是一个富有创造性的领域，它不仅要合成自然界含量稀少的有用化合物，也要合成自然界不存在的、新的有意义的化合物。有机合成的基石是各种类型的有机反应以及组合这些有机反应以获得目标化合物的合成设计及策略。 　　有机合成是有机化学的中心，有机合成的教学贯穿于整个有机化学课程的教学过程中，也是有机化学课程的教学目的所在。在讲解各类有机化合物的制备时，其实就是进行有机合成，只不过这类合成比较简单，通常一眼就可以看出由什么原料来制备，由原料到产物所经反应步骤也不会太长。但对于复杂有机化合物分子的合成，特别是那些具有特殊结构的新物质的合成，就很难看出由哪些原料，经过什么反应来制备。这就必须从所要合成产物的分子结构着手，通过逆推得到简单的起始原料，即“逆合成分析”[1]。逆合成分析于20世纪60年代由哈佛大学教授科瑞（E.J.Corey）提出的[2]，该法是针对目标分子（target molecule，简写为TM），通过化学键切断（disconnection，简写为dis，在反应式中，切断用波纹线表示）的方法得到目标分子的前体，这些前体用已知的反应可重新生成目标分子。上述过程反复进行，直至前体为简单的起始原料（start molecule，简写为SM）。逆合成分析用双线箭头“”表示。将逆合成分析逆转，加上试剂、条件并作适当修改，即得合成设计方案（图1）。 　　由此可见，逆合成分析的关键是如何进行化学键的切断。因为任何有机化合物分子，特别是复杂的有机化合物分子中都含有很多化学键，切断时，确定如何把它分割成更小的部分以及应当打破哪一个化学键是极其重要的。一个好的切断应同时满足三点：（1）有合适的反应机理，即切断后所得的分子碎片（正、负离子或自由基）有对应的合成等价物。（2）最大可能的简化。（3）给出认可的原料。除烷烃外，一般有机化合物都含有官能团，目标分子中的官能团是确定切断位置的最好方法。在逆合成分析的过程中，有时需要进行官能团的转换（functional group interconversion，简写为FGI，由一种官能团转换成另一种或几种官能团，包括官能团的引入和官能团的消除）来达到实现好的切断的目的[3]。笔者根据多年的教学经验，总结了含不同官能团化合物的逆合成策略，并运用实例加以阐明，以期学生能运用逆合成分析的方法去进行合成设计，在进行合成设计的过程中增强运用各种有机化学反应的能力和技巧。 　　1 含一个官能团化合物的切断 　　对于单官能团化合物通常在官能团旁或附近切断。这里需要强调的是：醇是有机合成的重要中间体，醇可通过简单的反应转变成含其他官能团的各簇化合物（图2），而各种结构的醇本身很容易通过格利雅（Grignard）试剂或烷基锂试剂与含羰基化合物的亲核加成或与环氧化合物的开环反应来合成。因此，对于只含一个官能团化合物的合成，在可能的情况下我们可以先把它通过FGI，转变为醇的合成（例1）。 　　例1 如何用苯和不超过两个碳的化合物合成（TM 1） 　　逆合成分析如图3。 　　分析：（1）官能团转换，把酯基转变为相应的醇，使合成大为简化。（2）该步的切断是利用对称的二级醇可以通过Grignard试剂与甲酸酯反应来制备。（3）卤代烃与金属镁反应可制备Grignard试剂。（4）又是官能团转换，卤代烃的合成转变成醇的合成。（5）环氧乙烷与Grignard试剂反应可以制备多两个碳的伯醇。（6）苯通过溴代，再与镁反应，很容易制备苯基溴化镁。因此，制备TM 1所使用的原料有：苯，环氧乙烷，甲酸甲酯，乙酸。（无机试剂略去） 　　2 含两个官能团化合物的切断 　　由于篇幅所限，这里我们只考虑含碳的官能团。根据两个官能团的位置关系，又可分为以下几种。 　　2.1 1，2-双官能团化合物的切断 　　1，2-双官能团化合物常见的有α-氰醇、α-羟基酸、α-羰基酸、α-羟基酮、1，2-二醇、1，2-二酮等。在进行逆合成分析时，通常将接有官能团的两个碳原子之间的键切断。该类切断运用的反应有醛酮和HCN的亲核加成、苯偶姻（Benzoin）缩合反应、酮或酯的双分子还原、烯烃的部分氧化、环