蛇床子素对大鼠体内cyp3a抑制机制的分析-analysis of the inhibitory mechanism of osthole on cyp3a in rats.docxVIP

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2018-07-31 发布于上海
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蛇床子素对大鼠体内cyp3a抑制机制的分析-analysis of the inhibitory mechanism of osthole on cyp3a in rats.docx

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蛇床子素对大鼠体内cyp3a抑制机制的分析-analysis of the inhibitory mechanism of osthole on cyp3a in rats

数的影响，发现多次Ost给药组对大鼠体内MDZ代谢的抑制作用比单次Ost给药组的抑制作用强，有显著性差异。2、Ost对大鼠体内CYP3A1/2mRNA表达的影响Ost对大鼠肝脏CYP3A1mRNA表达的影响与溶剂对照组相比，低剂量组大鼠肝组织中CYP3A1mRNA的表达稍有增加，但无显著性差异；中、高剂量组大鼠肝组织中CYP3A1mRNA的表达呈明显下降趋势，相比对照组分别降低了24.0%和47.0%。Ost对大鼠肝脏CYP3A2mRNA表达的影响实验结果表明：给药组肝脏中CYP3A2mRNA的含量随Ost剂量的增加没有明显的变化趋势，与溶剂对照组相比，低、中剂量组肝组织中CYP3A2mRNA的表达稍有降低，高剂量组肝组织中CYP3A2mRNA的表达稍有增加，但均无显著性差异。3、Ost对大鼠体内CYP3A1/2酶蛋白表达的影响Ost对大鼠肝脏CYP3A1酶蛋白表达的影响实验结果表明：给药组肝脏中CYP3A1酶蛋白的含量随Ost剂量的增加依次降低，呈现出浓度依赖性；与溶剂对照组相比，低剂量组大鼠肝组织中CYP3A1酶蛋白的表达基本不变，无显著性差异；中、高剂量组大鼠肝组织中CYP3A1酶蛋白的表达呈明显下降趋势，相比对照组分别降低了34.0%和53.0%。Ost对大鼠肝脏CYP3A2酶蛋白表达的影响实验结果表明：给药组大鼠肝脏中CYP3A2酶蛋白的含量随Ost剂量的增加依次降低，表现出浓度依赖性；与溶剂对照组相比，低剂量组大鼠肝组织中CYP3A2酶蛋白的表达稍有降低，但无显著性差异；中、高剂量组大鼠肝组织中CYP3A2酶蛋白的表达呈下降趋势，相比对照组分别降低了29.0%和41.0%。结论：本课题建立了可靠灵敏的检查大鼠血浆中MDZ浓度的HPLC方法，通过大鼠体内给药实验，确证了Ost对大鼠体内CYP3A的抑制作用。比较单次和多次Ost给药，发现多次Ost给药对大鼠体内CYP3A的抑制作用比单次给药强。RT-PCR实验结果表明，Ost对大鼠肝脏CYP3A2mRNA的表达无影响；中、高剂量组对CYP3A1mRNA表达有抑制作用。利用Western-blot技术探索Ost对大鼠肝脏CYP3A1/2酶蛋白表达的影响，发现中、高剂量Ost实验组对大鼠肝脏CYP3A1/2酶蛋白表达均有抑制作用。本课题从大鼠体内CYP3A酶活性的变化、CYP3A1/2mRNA表达水平及CYP3A1/2酶蛋白表达水平三个层面，综合阐明Ost对大鼠体内CYP3A酶的抑制机制，表明Ost对大鼠体内CYP3A酶的抑制作用以抑制CYP3A1为主，在分子机制方面以抑制大鼠肝脏CYP3A酶蛋白的表达为主。同时也说明Ost抑制大鼠体内外CYP3A酶活性的差别可能是因为Ost能抑制CYP3A1/2mRNA及CYP3A1/2酶蛋白的表达。关键词：Ost；CYP3A；mRNA；蛋白表达；抑制机制ABSTRACTBackground:Inourpreviousstudies,wefoundthattheosthole(Ost)hasweakerinhibitoryactiontoCYP3A4、CYP2C9andCYP2D6inhumanlivermicrosomal.AtthesametimewestudiedtheinfluenceofOstonCYP3Aenzymeactivityinrat,ascertainingastronginhibitoryeffectofOstonCYP3Aenzymeactivityinvivo.Therefore,OurtopicistoexporetheinhibitionmechanismofOstontheactivitiesofCYP3Aofratsinvivothroughtheratmetabolicmodel.Objectives:TheaimofthistestistoexporetheinhibitionmechanismofOstontheactivitiesofCYP3Aofratsinvivo:Firstly,CorroboratingtheinhibitoryactionofOstonCYP3AenzymeactivityandcomparingthedifferencesofsingleandmultipleOstdosingintheeffectofCYP3Aenzymeactivityinrat.Secondly,studyingtheeffectofOstonCYP3A1/2mRNAexpressioninratliverthroughsemi-quantitativeRT-PCRtechnology;Thirdly,InvestigatingtheeffectofOstonCYP3A1/2Proteinex