药理学山东大学18第十八章解热镇痛抗炎 课件.pptVIP

第十八章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药;按化学结构可分为四类：水杨酸类（阿司匹林，水杨酸钠）、苯胺类（非那西丁，扑热息痛）、吡唑酮类（保泰松，羟基保泰松）、和其它抗炎有机酸类（吲哚美辛等）。其共同的作用机理是抑制前列腺素(prostaglandin，PG)的合成。;一 、水杨酸类（salicylates） 包括阿司匹林和水杨酸钠。 阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）;[药动学] 1．吸收、分布：口服由胃肠道迅速吸收，2小时后血药浓度达高峰，体内迅速水解成水杨酸,因此阿司匹林血浆浓度低, 血浆t1/2只有20分钟左右。水解后生成的水杨酸盐迅速分布到全身组织，也能进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。阿司匹林与血浆蛋白结合较少，而水杨酸盐结合率高，可达80-90%。; 2．消除（代谢+排泄）：水杨酸盐主要经肝药酶代谢，代谢物与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后自尿排出。肝脏对水杨酸代谢的能力有限，当口服小剂量阿司匹林（1g以下）时，水解生成的水杨酸量较少，其代谢按一级动力学进行（指数衰减），半衰期短（2小时左右）；大剂量用药（≥1g）时，水杨酸生成量增大，代谢转变为零级动力学进行，半衰期大大延长（可达15-30小时）；;由于超过葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合能力，尿中也有大量水杨酸原型排出。在这种情况下，尿液pH的变化对水杨酸盐的排泄量影响很大，此时如服用碳酸氢钠使尿呈碱性，水杨酸盐解离增多，再吸收减少而排泄增多，降低其血浆浓度，解救水杨酸中毒。;[药理作用与临床应用] 1 解热作用：人的丘脑下部有体温调节中枢，通过对产热和散热两个过程的调节，使体温维持于相对恒定水平（正常人约37℃左右）。;外热源（病原体及其毒素）刺激体内中性粒细胞，产生并释放内热源（实质是一种对热不稳定的蛋白质），进入中枢神经系统，使之合成与释放前列腺素（PG，尤其是PGE），作用于体温调节中枢，使调定点提高至37℃以上，产热增加，散热减少，使体温升高。 ;水杨酸类等解热镇痛药抑制PG合成酶（一种环加氧酶），减少下丘脑体温调节中枢PG的合成与释放, 主要是通过增加散热过程（表现为血管扩张，出汗增加），使升高的体温降至正常。解热镇痛药的降温作用不同于氯丙嗪，仅使发热病人的体温恢复正常, 对正常人体温无明显影响。;阿司匹林有较强的解热作用，常与其它解热镇痛药配伍组成复方，用于感冒发烧的病人，使体温下降，脉搏变慢，全身症状好转。 ;2 镇痛作用：作用部位主要在外周。组织损伤或炎症时，局部炎症细胞产生与释放致痛物质（组胺、缓激肽、慢反应物质（SRS-A，白三烯类）、5-HT等），作用于痛觉感受器，引起疼痛。在此过程中，PG除自身有致痛作用外，还能提高痛觉感受器的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。水杨酸类等解热镇痛药抑制外周疼痛部位PG的合成而具有镇痛作用。;阿司匹林对慢性钝痛有效, 无成瘾性。适用于头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、月经痛等。 3 消炎抗风湿作用：PG是参与炎症反应的重要活性物质。炎症局部有大量的PG产生，PG本身是一种致炎剂，除具有扩张血管、增加白细胞趋化性外，还与其它致炎物质如缓激肽、组胺、5-HT、白三烯类（LTs）等有协同作用。;阿司匹林抑制炎症反应PG合成，炎症减轻；另外，还具有抑制白细胞聚集，降低白细胞趋化性，以及减少缓激肽形成，抑制透明质酸酶，保护溶酶体膜，抑制水解酶释放等多种作用，从而缓解炎症，是消炎抗风湿的首选药。;用药后可使风湿热、风湿性及类风湿性关节炎患者1-2天内退热，关节红、肿、疼痛减退，血沉下降，主观症状好转，疗效迅速而可靠。但阿司匹林抗风湿疗效与剂量成正比，临床用量较大，要注意预防其不良反应及防止中毒。 ;4 抗血栓形成作用：血小板在受到诱发聚集的因子（如胶原、凝血酶等）作用时，血小板膜磷脂酶被激活，血小板膜磷脂在磷脂酶的作用下，释放花生四烯酸，又在环加氧酶的催化下，生成环内过氧化物（PGG2，PGH2），再经TXA2合成酶，生成TXA2（血栓烷A2，血栓素A2，thromboxane A2），从而引起血小板聚集，血管收缩，血栓形成。;小剂量阿司匹林抑制血小板的环加氧酶(PG合成酶), 减少 TXA2合成, 抑制血小板聚集, 防止血栓形成。大剂量阿司匹林则抑制血管壁中前列环素（PGI2）生成, 反而促进血小板聚集和血栓形成。所以，临床上应用小剂量（每日300mg）可预防心肌梗塞、脑血栓及手术后的血栓形成。 ;5.驱除胆道蛔虫：阿司匹林在肠道水解为水杨酸和醋酸，使胆汁呈酸性，蛔虫厌酸而退出胆道，可用于治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。;[不良反应及应用注意] 1 胃肠道反应：口服可因刺激胃黏膜或作用于延脑催吐化学感受区（CTZ）而引起胃部不适、恶心、呕吐；较大剂量长期应用可致胃溃疡及胃出血。饭后服，