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多发性骨髓瘤发病机制研究新进展 国际输血及血液学杂志2007年第3o卷第塑 多发性骨髓瘤发病机制研究新进展 王良哲综述刘惠敏侯健审校 【摘要】多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是发生于骨髓的多灶性浆细胞肿瘤,是常见的血液系 统恶性肿瘤,近年来发病率有逐渐增高的趋势,目前的主要治疗措施是联合化疗与造血干细胞移植,仍属 于不能治愈的疾病,严重威胁中老年人群的生命健康.其特征为血清单克隆性免疫球蛋白,溶骨性骨骼破 坏,骨痛等.其免疫组织化学特点主要表现为骨髓瘤细胞表达CD38+,CD138+,以及免疫球蛋白IgG或 IgD,IgM等染色阳性,8O全B抗原阴性.由于MM的病因尚不明确,我们就关于MM可能发病机制研究 的新进展,从遗传因素,病毒因素,骨髓微环境,黏附受体,肿瘤血管增生等五个方面加以综述,并着重关注 于一些可能成为免疫组织化学标记物的分子或基因,希望对MM的临床分子病理学诊断与鉴别诊断或预 后判断有所助益. 【关键词】多发性骨髓瘤;细胞遗传学;诊断;免疫组织化学 多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是发生于 骨髓的多灶性浆细胞肿瘤,其特征为血清单克隆性免 疫球蛋白,溶骨性骨骼破坏,病理性骨折,骨痛,高钙血 症和贫血.其免疫组织化学特点是:骨髓瘤细胞涂片中 CD38+,CD138+,5O%CD79a+,石蜡切片BCL一2 +/一,Kappa+/Lambda+(二者阳性细胞比值大于 16时有诊断意义);免疫球蛋白IgG或IgD,IgM等染 色阳性,8O%全B抗原阴性(CD19,CD20,CD22)E1]. 由于MM的病因尚不明确,我们就关于MM可 能发病机制研究的新进展进行简单介绍,并着重关注 于一些可能成为免疫组织化学标记物的分子或基因, 以便有助于MM的临床分子病理学诊断与鉴别诊断 或预后判断. 1遗传因素 通过荧光原位杂交(FISH),比较基因组杂交 (CGH),Fiber—FISH等检查,发现MM有以下几种特 征性染色体异常:多发生于免疫球蛋白重链IgH基因 关键区域14q32,与之易位的伙伴染色体有多种,t (1l;14),t(7;14),t(4;14),t(14;19),t(6;14),t(1; 14);对其伙伴基因已有部分被克隆并被阐明功能,如 t(1l;14)(ql3;q32)使周期素D1(CyclinD1)表达异 常;t(4;14)(q16;q32)使成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3)基因突变激活和过度表达;t(6;14)(q25; q32)使干扰素调节因子4(IRF4)过度表达,调节B细 胞的增殖和分化;t(14;16)(q32;q32)使癌基因e— MAF过度表达l2].在此我们重点介绍以下几种基因. 作者单位:200003上海,第二军医大学长征医院病理科 通讯作者:王良哲,Email:blueporpoise97@ ? 综述? 1.1CyclinD1 1997年Vanndrager等口描述了MM中1lql3的 断裂点位于着丝粒端距bcl一1/MTC215kb或距Cyclin D1基因330kb处,与IgH基因易位后处于IgH强启 动子和增强子的控制下,导致基因产物CyclinD1过 度表达.研究发现MM的t(4;14)异常与CyclinD1表 达相关.CyclinD1蛋白促进细胞由G1期进入S期, 是B细胞增生的重要因子_3]. Cook等使用免疫组化方法分析,证明CyclinD1阳 性的骨髓瘤患者具有更长的生存率(3年生存率, 73VS27;P:0.005). 1.2cMYC c—MYC癌基因是肿瘤生长演进的调节器,其行为 受生长因子家族蛋白调节,在马法兰耐药的MM患者 中存在c—MYC蛋白过度表达的现象,c—MYC的失调 导致了血小板衍生生长因子一p(PDGF—p)受体分子表 达,并减少了PDGF—BB(含两个B链的同型二聚体 PDGF)的释放l5]. 1.3Rb一1 在对MM的回顾性研究中,发现有13号染色体 的缺失现象,并提示预后不良.这一缺失与Rb一1基因 突变有关,它是一种抑癌基因,但是只有磷酸化的 Rb一1蛋白才有抑癌活性,可下调II一6的表达,但据称 Rb一1灭活只在骨髓瘤晚期才出现,并非始动因子. Rb一1基因失活或表达减少可能与MM的发病有关. Rb蛋白阴性是影响化疗疗效的独立负性因素,预示着 该MM患者难治l6]. Requena在对4O例累及皮肤MM患者临床病 理,免疫组化和细胞遗传学研究时发现:皮损处的瘤浆 细胞表达CD79a,CD138以及EMA强阳性,CD38及 CD43表达较弱,但持续阳性;使用FISH检测皮损处 真皮内浸润的瘤浆细胞发现,其Rb一1基因表达缺失. 在对这些患者进行IgGH基因重排的PCR检测时发 现4O例中22例