消痹止痛胶囊的临床前分析-preclinical analysis of xiaobi zhitong capsule.docxVIP

摘 要 新药消痹止痛胶囊处方来源于陕西省中医医院名老中医米烈汉主任医师多年临 床经验总结，功能消肿通痹止痛，舒筋活络，主治风湿、类风湿、痛风、骨关节病等 所致的关节肿胀、僵硬、疼痛、屈伸不利。本课题针对此新药进行了相关的临床前研 究。 目的：以青藤碱含量和干膏量作为优选指标，采用正交实验法优选中药新药消痹 止痛胶囊的提取工艺并对其成型工艺进行考察；建立消痹止痛胶囊的质量标准；进行 初步稳定性实验以及急毒和主要药效学试验。 方法：（1）1/2 量白芍药材打成细粉，考察出粉率。1/2 量白芍、青风藤、甘草水 提，采用 L9(34))正交试验，以青藤碱和干膏量为指标，以提取时间，提取溶剂用量以 及提取次数为影响因素对消痹止痛胶囊的提取工艺进行优选，从而确定消痹止痛胶囊 的合理提取工艺。（2）从休止角和堆密度的角度对成型工艺进行考察。（3）采用薄层 色谱法对处方药材进行定性鉴别；采用高效液相色谱法测定青藤碱含量。（4）采用室 温留样观察法，进行初步稳定性考察。（5）24 小时内给药 3 次，测定最大受试药物 量。（6）复制原发性佐剂性关节炎和继发性佐剂性关节炎大鼠足跖肿胀模型，在不同 的时间点用足容积测量仪测定大鼠相应足跖的容积，考察药物对两种关节炎的治疗作 用作用。 结果：（1）消痹止痛胶囊的最佳提取工艺为加水 12 倍，煎煮两次，每次 1h。（2） 薄层色谱法可对青风藤、白芍进行鉴别； HPLC 法测定青藤碱，青藤碱在 0.31584～ 1.89504μg 峰面积的线性良好( r = 0.9999)，平均回收率为 98.7%，RSD(%) 为 1.40% ( n =6) 。（3）分别考察了三个批号消痹止痛胶囊包装上市的样品前 6 个月的稳定性， 经检验各项指标均符合注册质量标准草案和《中华人民共和国药典》2010 年版一部 附录胶囊剂剂项下规定，暂定有效期 24 个月。（4）消痹止痛胶囊给小鼠灌胃未测出 LD50，24 小时内以 40mL/kg 给药 1 次，观察 14 天，小鼠无死亡，确定最大受试药物 量为 40g/kg。（5）消痹止痛胶囊大、中、小剂量组（1.067、0.533、0.267 g/kg）均能 抑制弗氏完全佐剂所致的大鼠原发性足跖肿胀，作用时间从致炎后 48h 到 96h；也可 抑制弗氏完全佐剂所致的大鼠继发性左后肢足跖肿胀，降低全身病变评分，对抗体重 减少。 结论：完成了新药消痹止痛胶囊的临床前研究。1/2 量白芍打成细粉，青风藤等 其余药材用 12 倍量水，回流提取 2 次，每次 1 小时，青藤碱提取量和干膏量指标达 到最合理值。薄层色谱法和高效液相色谱法可以简便、准确鉴别方中青风藤、白芍药 材和测定青藤碱的含量。稳定性试验表明本品稳定性良好，急毒试验表明该新药安全 性良好，初步药效学试验表明本品具有明显的抗炎抗风湿作用，对类风湿性关节炎有 一定的治疗作用。 关键词；消痹止痛胶囊； 制备工艺； 质量标准；稳定性；急毒；初步药效学 Study of Xiaobi Capsule in preclinical using Abstract Xiaobi analgesic Capsule comes from Liehan Mi who is an old and famous doctor in Chinese Medicine Hospital of Shaanxi Province, by directing of Chinese for many years clinical experience, to swelling Tongbizhitong, Shujin, attending rheumatism, rheumatoid, gout, osteoarthritis, etc. cause of joint swelling, stiffness, pain, flexion and extension negative. The topic was relevant for this pre-clinical drug research. Objective: To Sinomenine and the amount of dry extract as preferred targets, the use of Traditional Chinese Drug Orthogonal Xiaobi Capsule extraction process and inspect its molding process; Xiaobi Capsule established quality standards; the initial stability acute toxicity test and