锌对大鼠下丘神经元上甘氨酸受体介导电流调控作用-effect of zinc on glycine receptor-mediated current regulation in rat inferior colliculus neurons.docx

第一章 第一章 绪 论 PAGE PAGE 1 第一章 绪 论 1.1 锌与中枢神经系统 1.1.1 引言 锌是一种人体必需的微量元素，它参与了多种蛋白质的构成，包括细胞内信 号酶和转录因子 (Prasad, 1995)。锌参与了生物体中许多酶和代谢功能的调节过 程，事实上，锌是 300 多种酶活性的必需物质。此外锌对 2000 多中基因表达转 录因子的结构完整性以及与 DNA 的结合性都有作用 (Brown et al., 2002)。 锌对细胞代谢中的许多方面都具有重要的作用，其中包括免疫 (Prasad, 2008; Rink et al., 2000) 蛋白质 (Hourdou et al., 1993) 荷尔蒙 (Hershkovitz et al., 1999; MacDonald, 2000)抗氧化剂 (Prasad et al., 2004; Zago et al., 2001) 转录和复制功 能 (Cousins, 1998; Vallee et al., 1993)，所以它对于细胞的功能来说是至关重要 的。另一方面，过高浓度的锌的会引起细胞凋亡 (Mackenzie et al., 2007) 和神经 元死亡 (Koh et al., 1996; Sensi et al., 2004)。因此，生理情况下由锌转运体、锌传 感器和锌结合分子等功能物质将细胞内的锌含量严格控制在一定的范围内 (Eide, 2004; Palmiter et al., 2004)。 1.1.2 锌在中枢神经系统中的作用 早在 50 年前，Maske 就使用组织化学染色的方法在海马的苔状纤维处发现 了在突触中有锌的存在 (Maske, 1955)，然而即使到现在突触中锌的确切作用仍 未被完全阐明。已有的研究表明锌在突触传递过程中具有很多功能，其中被研究 最多的是它作为一种神经调质的功能 (Frederickson et al., 2005)。研究表明尽管有 锌与 GABA 和甘氨酸共存的情况，但是大部分的锌存在于谷氨酸能的末端，谷 氨酸能突触囊泡中大约 50％都含有锌。例如锌存在于海马的苔状纤维突触囊泡 中，而有一些神经纤维，如丘脑皮层投射中不含有锌 (Frederickson et al., 1990)。 这种锌更多出现在谷氨酸能末端的现象成为了近年来有关锌的神经生物学作用 的研究焦点 (Frederickson et al., 2005)。然而这些突触前锌存在的证据并不能证明 锌是一种神经调质。 许多研究都表明外源的锌能够影响离子通道和转运体 (Mathie et al., 2006; Smart et al., 1994)，事实上，很少有通道会不被锌（毫摩尔级）所影响。然而， 在实验动物上去除脑组织中所有能够用生化证据标记的锌之后，并没观察到实验 动物在行为学或生理学上出现任何明显的缺陷，这一结果增加了研究者认识锌在 突触传递过程中作用的难度 (Lopantsev et al., 2003)。此外研究者尚不清楚锌是否 在胞外分泌时释放，以及锌是如何对突触后进行调控 (Kay, 2006)。 在神经生物学领域有关锌的研究方面存在很多争议，但是研究者在四个问题 上已经达成了共识 ：（ 1 ）锌在某些特殊神经通路的突触小泡中浓度很高 (Frederickson, 1989)。（2）锌可以调控多种类型的离子通道 (Mathie et al., 2006; Smart et al., 1994)。（3）外伤性癫痫发作可以导致突触中锌的缺失 (Choi et al., 1998)。（4）在一些创伤性事件后，细胞质中反而会出现游离锌浓度的升高 (Capasso et al., 2005)。以上四种现象都提示，锌可以在正常的突触传递或创伤过 程中被释放。 利用组织化学方法进行的研究显示锌存在于嗅球 (Jo et al., 2000)、纹状体 (Vincent et al., 1989)、背侧耳蜗核 (Rubio et al., 1998)、视网膜色素上皮 (Redenti et al., 2005; Redenti et al., 2007) 和脊髓 (Jo et al., 2000) 等部位，而且锌的缺乏可 以导致味觉、嗅觉、痛觉 (Larson et al., 1997) 以及视觉 (McClain et al., 1983) 的 受损，这说明锌可能作为一种神经调质，参与调节了嗅觉、运动协调、视觉、痛 觉和听觉功能。 在边缘系统中普遍存在含有锌的神经元 (Slomianka, 1992)，并且在边缘系统 中，生理浓度的锌在就能发挥对受体的调控作用，例如，有报道显示锌可以通过 激活 TrkB 受体参与海马苔状纤维的长时程增强作用