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miRNAs在系统性硬皮病纤维化进程中研究进展 　　【摘 要】 miRNAs参与了人类诸多疾病的发生发展过程，包括生物体的分化、增殖、凋亡等过程，在系统性硬皮病纤维化的关键过程中有重要意义，其主要通过转化生长因子-β、细胞外基质、成纤维细胞的增殖和分化、上皮细胞-间充质转化等影响纤维化进程，提示miRNAs可能是潜在的系统性硬皮病抗纤维化治疗靶点。就miRNAs在系统性硬皮病纤维化进程中的研究进展作一综述。 　　【关键词】 系统性硬皮病；小分子核糖核酸；转身生长因子-β；细胞外基质；成纤维细胞；上皮 　　细胞-间充质转化 　　系统性硬皮病（systemic sclerosis，SSc）是一种自身免疫性疾病，其发病机制尚不十分清楚，临床上以胶原纤维沉积、硬化，导致弥散性皮肤增厚和纤维化为主要表现，常累及内脏器官（包括消化道、肺脏、肾脏、和心脏等）结构功能异常[1]，目前仍缺少有效的治疗方法。组织纤维化是SSc患者死亡的主要原因，在弥漫性皮肤SSc患者中，总体10年生存率低至60%～70%，表明SSc是最坏结果的结缔组织疾病[2]。近年发现小分子核糖核酸（miRNAs）与心、肺、肾等内脏器官纤维化病变有密切关系，因此miRNAs可能在SSc发病过程中发挥重要作用[3]，有研究表明，SSc未来的诊断和治疗方法将来自表观遗传研究[4]。本文就近年来miRNAs在SSc纤维化进程中作用的研究综述 　　如下。 　　1 miRNAs的定义 　　miRNAs是一类由内源基因编码的长度约为 　　22个核苷酸的非编码单链RNA分子，其在细胞内具有多种重要的调节作用。每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因，这种复杂的调节网络既可以通过一个miRNA来调控多个基因的表达，也可以通过几个miRNA的组合来精细调控某个基因的表达。 　　2 miRNAs的生理功能与在SSc纤维化发病机制中的作用 　　miRNAs是一类通过靶向作用于其靶mRNA，并使其翻译受到抑制的内源性非编码小RNA，参与调控细胞生长、发育、增殖、分化、代谢、凋亡的整个过程。miRNAs是近年来国内外生物医学领域的研究热点之一。作为一种含有21～25个核糖核苷酸的内源性非编码小分子单链RNA，在SSc发生发展过程中发挥重要功能。一些miRNAs参与皮肤纤维化的关键过程，主要包括转化生长因子-β（TGF-β）信号传导通路的调节、细胞外基质（ECM）沉积、成纤维细胞的增殖和分化、上皮细胞-间充质转化（EMT）等。一些miRNAs可以促进纤维化进程，还有一些抗纤维化miRNAs可以抑制这些过程[5]。miRNAs广泛多样地调节各种生理活动的物质基础是其结构、序列、表达方式上的多样性。例如，科学家通过对心肌细胞、肺脏、肾脏等纤维化进展中miRNAs的研究发现，miRNA-29家族对组织纤维化进程具有明显调控作用[6]。 　　2.1 miRNAs与TGF-β信号传导通道 TGF-β是一类具有调节细胞生长、影响细胞分化的细胞因子，在胚胎发育过程中具有重要作用，且参与了人体免疫系统调节、自身组织修复等重要生理活动。与人类多种疾病有关，包括组织纤维化、瘢痕愈合和恶性肿瘤等。TGF-β信号通道是SSc纤维化进程的主要通路，是病理性成纤维细胞激活和胶原过度释放的主要驱动者[7]。TGF-β信号通道参与了纤维化进程中的每个水平，miRNAs可以通过影响TGF-β的受体以及Smad蛋白而影响SSc的纤维化进展[8]。有研究显示，miRNA-19b等可以通过抑制TGF-β信号通路，进而抑制细胞中胶原蛋白的表达，从而参与纤维化的进程[9]。miRNA-17-5p经过TGF-β/Smad信号通路作用于Smad7，促进肝星状细胞（HSC）的增殖和活化，而HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞（MFC），各?N致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，进而影响 　　Ⅰ型胶原和α-肌动蛋白（α-SMA），为纤维化的治疗提供了新靶点[10]。考虑到TGF-β信号通道在SSc纤维化中的关键作用，可以证明未来靶向治疗相关的miRNA在SSc病程中的价值。 　　2.2 miRNAs与ECM ECM主要由结构蛋白、专一蛋白、蛋白聚糖构成。ECM蛋白沉积过多是SSc皮肤纤维化的主要致病特征，是ECM蛋白合成过多或降解减少的结果。ECM的降解主要是由基质金属蛋白酶（MMPs）作用，另外，TGF-β可以上调金属蛋白酶组织抑制剂，从而导致ECM的低降解。当ECM合成和降解之间失去平衡，就可能会导致皮肤纤维化，而各种miRNAs能调节皮肤纤维化的ECM蛋白的合成和降解。研究表明，miRNA-29是ECM蛋白合成的一个关键的负调节[11]。 　　另外，miRNA-92a可以采用不同的方法降解