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miRNAs在肿瘤基因治疗中研究进展 　　摘 要 成熟miRNAs是一类长度为20～23个核苷酸的非编码单链小RNAs。近年来，陆续发现miRNAs与肿瘤的发生、分化、转移及复发等密切相关。miRNAs作为一种调节因子，通过与靶mRNA的完全或不完全互补结合抑制靶mRNA表达，进而在转录后水平调节肿瘤相关基因的表达。随着对miRNAs的基础生物学和生物信息学的进一步研究，可以预见未来miRNAs作为肿瘤基因治疗的新靶点有着广泛的应用前景。 　　关键词 肿瘤 miRNA 基因治疗 　　The advance of miRNAs in cancer gene therapy 　　YANG Guanghua， YIN Baobing 　　（Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China） 　　ABSTRACT Mature miRNAs which consist of 20?C23-nucleotide single-stranded RNAs are closely related to biological processes of cancer， such as its occurrence， differentiation， metastasis and recurrence. miRNAs， as key regulators， can inhibit mRNA expression by recognizing specific mRNA targets， and further mediate post-transcriptional inhibition of cancer related genes. With the further understanding of fundamental biology and bioinformatics， miRNAs will serve as a novel cancer therapeutic target with a broad application prospect. 　　KEY WORDS neoplasms； microRNA； gene therapy 　　成熟的miRNAs是一类长20～23个核苷酸的非编码单链小RNAs，其初级转录体在细胞核内由加工miRNAs的微处理器复合体（Drosha-DGCR8 protein complexes）催化生成70个核苷酸的前体miRNAs。前体miRNAs由核输出蛋白-5转运至细胞质中，由核糖核酸Ⅲ酶（Dicer）催化后生成miRNA：miRNA*二聚体。在RNA解旋酶作用下，其中miRNA与Argonaute 蛋白（AGO）结合后，作为核蛋白复合物的核心与靶mRNA的3端的非编码区完全互补或不完全互补结合，直接切割或抑制其翻译表达，在转录后水平负调控基因表达，而 miRNA则释放至细胞质中并被降解。这些机制表明miRNAs可以通过对靶基因的调控进而干预多种信号转导通路，在细胞生长、增殖、发育和凋亡过程中扮演重要角色。本文就miRNAs在肿瘤疾病演进过程中异常的生源途径及其扮演的不同角色，以及其在肿瘤基因治疗中的应用进展进行总结。 　　miRNAs生源途径的异常变化 　　在肿瘤的发生、发展进程中，miRNAs的生源途径会出现各种异常变化。miRNAs与肿瘤的生物进程之间的关系是复杂的调节反馈环。现将几种重要的异常变化总结如下：①某些miRNA上游基因位于染色体不稳定区域或靠近染色体断点区域，这易导致miRNAs出现异常扩增、易位或缺失，进而表达异常[1]。②在肿瘤细胞中会出现编码Dicer1基因的半合缺失，从而导致DICER1表达量下降。实验证明，通过减少DICER1表达导致的相关miRNA表达异常可加速成视网膜细胞瘤小鼠模型的肿瘤形成，提示DICER1可作为单倍不足的肿瘤抑制因子[2]。另外，抑制Drosha 及其辅助因子DGCR8的表达也可抑制成熟miRNAs生成。③类胚胎致死性异常视觉基因编码蛋白、睾丸生殖细胞瘤易感基因编码蛋白等的RNA结合蛋白（RBPs）与miRNAs的协同或竞争效应均可导致miRNAs与靶mRNA结合位点异常，进而使相关癌基因或抑癌基因表达量异常。另外，可变聚腺苷酸化也可缩短mRNA 3UTR，导致结合位点异常[3]。上述各种异常变化导致miRNAs表达异常和（或）miRNA-mRNA目标识别失调，进一步造成下游与肿瘤分化、凋亡、增殖、干细胞维护、复发和转移等密切相关蛋白的表达异常。 　　抑癌性miRNAs和致癌性miRNAs