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P2X7受体与中枢神经系统疾病研究进展
P2X7受体与中枢神经系统疾病研究进展
【摘 要】 P2X7受体及其介导的信号通路在中枢神经系统疾病中发挥着关键的调控作用,P2X7受体可能成为中枢神经系统疾病潜在的药物靶点。本文就P2X7受体与中枢神经系统疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、抑郁症和失眠等的最新研究进展进行综述。
【关键词】 P2X7受体;信号通路;中枢神经系统疾病
【中图分类号】R3 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517(2016)14-0026-03
Abstract:P2X7 receptor and its mediated signaling pathway play a key role in the regulation of central nervous system diseases.P2X7 receptor may be a potential drug target for diseases of the central nervous system.This article reviews the latest research progress of P2X7 receptor and central nervous system diseases such as Parkinsons disease,Alzheimers disease,amyotrophic lateral sclerosis,depression and insomnia.
Keywords:P2X7 receptor;signaling pathway;central nervous system diseases
胞外核苷酸P2嘌呤受体近年来成为学者关注的焦点,分为离子通道P2X受体和G蛋白偶联P2Y受体两大类。从哺乳动物细胞中已克隆出七种P2X受体的亚型(P2X1-7),而P2X7受体(P2X7 receptor,P2X7R)的结构和功能跟其他亚型相比有显著差异。P2X7R在多种病理状态下表达上调,本文就P2X7R与帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、抑郁症和失眠等中枢神经系统(central nervous system,CNS)疾病的最新研究进展进行综述如下。
1 P2X7受体简介
三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)作为中枢和周围神经系统的兴奋性神经递质,其受体根据分子结构和信号转导机制分为两类:离子通道P2X受体和G蛋白偶联P2Y受体。P2X受体是以ATP为配体的离子门控通道,目前已确认存在7个不同的亚型,它们具有相同的一般结构:即氨基端和羧基端均在胞内,2个跨膜区和1个包含10个半胱氨酸残基的胞外环结构。P2X7R是由595个氨基酸组成,为2次跨膜蛋白,ATP结合位点在胞外环上。P2X7R与P2X受体的其他亚型有35%~40%的同源性,其羧基端区是P2X受体家族成员中最长的,由239个氨基酸构成,这种独特结构将直接影响P2X7R的功能调节。P2X7R容易形成多聚体结构,通常以三聚体的方式分布在细胞膜上。
P2X7R在体内分布极为广泛,于血液中表达最为显著,如巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞等。在CNS内,神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞中检测到P2X7R的存在[1]。有研究发现,大鼠皮质、海马、脑干、伏核、脊髓[2]和人类脑组织均出现P2X7R mRNA的表达。P2X7R为双功能受体,激活P2X7R需要更高浓度的ATP。P2X7R在较低浓度或短时间激动剂刺激时引起非选择性阳离子内流,在较高浓度或长时间反复刺激时形成质膜孔道,允许分子质量900Da以下的分子和离子通透,表明P2X7R有可能具备跟其他离子通道受体不同的特殊功能[3]。
2 P2X7受体介导的信号通路
P2X7R活化的主要信号是细胞内钙离子浓度升高,随后激活多种复杂的信号转导通路产生不同功能。有研究发现,在血管内皮细胞中,P2X7R介导的磷脂酶D的活化依赖于胞外高浓度钙离子条件,蛋白激酶C可能在这个活化过程中起到重要作用。P2X7R激活后可引起巨噬细胞或小胶质细胞释放白介素(interleukin,IL)-1β,随之启动核因子(nuclear factor ,NF)-κB的基因表达,进行转录和翻译后引发一系列免疫反应[4]。丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MARK)分布广泛, P2X7R介导P38、细胞外信号调节激酶(extracellular-regulated kinase,ERK)、Jun-氨基末端激酶(Jun N-terminal kinase,JNK)3条主要MARK信号通路的激活。P2X7R在多种
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