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PD―1单克隆抗体药物相关专利分析 　　关键词 　　单克隆抗体 　　PD-1 　　单抗药物 　　支持问题 　　专利布局 　　单克隆抗体靶点――PD-1受体 　　抗体作为介导体液免疫的重要效应分子，是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。由于其在疾病的诊断、免疫防治及基础研究中的重要作用，人工制备抗体技术已被人们广泛关注。1975年，Kohler和Milstein创造了单克隆抗体（Monoclonal Antibody，m Ab）制备技术，使得大规模制备高特异性、均质性抗体成为可能。此技术是将产生特异性抗体的小鼠B细胞与骨髓瘤细胞融合，形成杂交瘤细胞，它既有骨髓瘤细胞大量扩增和永生的特性，又具备免疫B细胞合成和分泌特异性抗体的能力。由于来源于一个 B细胞，故经筛选克隆得到的杂交瘤细胞仅产生抗单一抗原表位的特异性抗体，称为单克隆抗体（以下简称单抗）。1 　　1986年，世界上首个单抗药物、用于治疗器官移植出现的排斥反应的抗cd3单抗OKT3获得美国FDA的上市批准，由此拉开了单抗药物发展的序幕。近年来，单抗药物在肿瘤、自身免疫病、心血管疾病等领域呈现出迅猛发展的态势，取得了巨大的成功，在高投入、高产出、高回报率的理念指引下，国内外各大制药公司均加大了投入力度。由于抗体药物具有特异性强、疗效显著及毒性低等特点，在临床中已被广泛应用。根据汤森路透最新数据，全球目前已获批及进入Ⅲ期临床研究的抗体类药物共有243个，其中121个品种已经获得美国FDA批准，占创新生物抗体药物的74.23%。如今，单抗已成为现代生物制药的重要组成部分，更是制药企业争相布局的“金矿产业”。预计2016年全球抗体类药物市场规模已超过1000亿美元。2 　　PD-1（细胞程序性死亡受体-1）受体是主要表达在活化T细胞上的免疫抑制性受体，与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合，通过降低T细胞的免疫应答，使肿瘤免疫逃逸。3随着对PD-1/PD-L通路的深入研究，其在树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等中的作用逐渐被揭示，应用抗体阻断PD-1/PD-L信号通路对肿瘤及慢性病毒感染等疾病进行生物治疗已成为近年研究的热点。4以靶向PD-1及其配体PD-L1的单抗药物为代表的肿瘤免疫疗法被视为未来最有前途的肿瘤治疗方法之一，曾被美国《Science》杂志评为2013年全球十大科学突破性技术的榜首。肿瘤免疫疗法可以有效地克服现有的肿瘤靶向治疗药物（包括靶向类单抗）的耐药性问题。同时，其未来最大的潜力来自于与其他肿瘤疗法的联合使用，包括与化疗、放疗、靶向治疗药物、治疗性疫苗的联合使用。 　　PD-1单抗药物市场之争 　　PD-1受体由日本京都大学本庶佑（Honjo Tasuku）教授于1992年发现。2005年，日本小野制药和美国Medarex制药共同合作开发Nivolumab（商品名Opdivo?），并于2006年提交PCT申请，公开号为WO2006121168A1，之后陆续在日本、美国、中国以及欧洲等药品主流市场获得授权。2009年，百时美施贵宝斥资24亿美元收购Medarex制药，将Nivolumab项目收入囊中，其临床试验、知识产权与后续开发权利由百时美施贵宝所主导。2014年7月4日，Nivolumab获得PMDA（日本医药品医疗器械综合机构）的上市批准，同年12月22日获得FDA（美国食品药品监督管理局）的上市批准，2015年6月19日获得EMA（欧洲药品管理局）的上市批准，并由小野制药在日本销售，百时美施贵宝在美国和欧洲销售。该药批准的适应症为转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 　　此外，百时美施贵宝的竞争对手默沙东于2009年收购先灵葆雅，获得MK-3475（即Pembrolizumab，商品名Keytruda?，一种新型的人源化Ig G4-κ型单克隆抗体，通过作用于PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，进而有助于人体免疫系统攻击肿瘤细胞）的后续开发权。该药于2014年9月4日获得FDA的上市批准，又于2015年7月17日获得EMA的上市批准，用于治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤。5 　　然而，正当默沙东还沉浸在Keytruda?获得FDA批准的喜悦中时，百时美施贵宝一纸诉状将其告上美国联邦法庭：百时美施贵宝及其日本合作伙伴小野制药称，PD-1抑制剂的美国专利由小野制药获得，并已许可给美国百时美施贵宝公司，授权范围涵盖该药物在肿瘤领域的应用，默沙东侵犯了双方在日本上市的PD-1抑制??Opdivo?的专利。据此，百时美施贵宝在起诉书中要求法院判决该产品侵权。对此，默沙东承认小野制药确实享有该产品的方法专利，但同时表示，该专利是无效的。经过几番厮杀，2017年1月，百时美施贵宝在