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PD―1PD―L信号通路研究进展 　　摘要：PD-1（Programmed Death-1，程序性死亡分子-1）与其配体PD-L1/PD-L2是近年发现负性共刺激分子，共同参与机体共刺激信号的传导，该通路视机体炎症程度、免疫状态及遗传背景的不同而激活或抑制T淋巴细胞，因此通过阻断该途径，激活初始T细胞，使其增殖、分化而保护机体避免自身免疫性损伤，维持免疫稳态，治疗相关疾病具有极为重要的临床意义。本文主要就PD-1及其配体PD-L的生物学特性、功能及其信号通路在免疫耐受（包括慢性炎症、肿瘤）、免疫清除等方面的作用机制和治疗方面的应用前景进行了相关综述。 　　关键词：PD-1/PD-L通路 免疫耐受 免疫调节 　　T细胞的激活是抗原特异性免疫应答的开始，其激活的双信号假说最早由Lafferty等[1]提出，其认为：T细胞有效活化需要两个信号来完成，包括MHC-抗原肽复合体提供的第一信号和APC表面共刺激分子所提供的第二信号（也称为共刺激信号）。单独的第一刺激信号并不能完全激活T 细胞而发生活化、增殖，必须要有第二刺激信号的共同参与才能完成。第二刺激信号为非抗原特异性的，可为T细胞活化提供相关的辅助信号，其既可促进T细胞活化而发生免疫激活，也可抑制T细胞活化而诱导发生免疫耐受，因此，在某种意义上决定了抗原刺激的初始T细胞是进入增殖、分化阶段，还是进入无反应阶段或凋亡状态[2-5]。各方面研究进展综述如下： 　　1.PD-1/PD-L的结构、分布及生理功能与作用 　　1.1结构、分布 　　PD-1最初是Ishida[6]在凋亡的T细胞杂交瘤中发现的，当时认为与细胞凋亡存在一定的联系，故以此命名，但后期却发现其并非直接与细胞程序性凋亡存在显著相关性。人PD-1相对分子质量约为55×103，分子结构由胞外区、跨膜区和胞内区组成，胞外区含有一个免疫球蛋白可变区结构域，胞内区含有1个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM）和由C端的酪氨酸残基参与构成的1个免疫受体酪氨酸交换基序（ Immunoreceptor tyrosine-based switch motif ，ITSM）[7]，其中后者在PD-1介导的负性调节过程中起着关键性的作用，这一机构状态确保了PD-1成为一种复杂的具有免疫抑制功能的分子。PD-1主要表达在活化的CD4+、CD8+T细胞、B细胞、单核细胞、树突细胞表面，在巨噬细胞和NK细胞表面也有表达[8]。 　　PD-1的配体PD-L1（也称B7-H1）和PD-L2（也称B7-DC）均为B7家族成员，两者的氨基酸序列有约40%相同，但PD-L2的亲和力却是PD-L1的2～6倍，而PD-L1表达范围较PD-L2的更广泛。PD-L1主要分布于在T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、培养的骨髓源肥大细胞及大量非淋巴细胞的组织细胞表面上[9-11]。 　　1.2生理功能与作用 　　持续性病毒感染过程中，T细胞耗竭不仅仅发生于CD8+T细胞上，CD4+T细胞也受到一定的影响。正常的CD8+T细胞的作用是分化成效应T细胞，特异性杀伤靶细胞；体外实验证明[12]：阻断PD-1/PD-L通路，可以激活T淋巴细胞而发生免疫活化，恢复 CD8+T 细胞大部分的功能（包括增殖能力、细胞因子的分泌能力、杀伤能力和降低病毒载量的能力），促进病毒清除。 　　2. PD-1及其配体PD-L通路与疾病的关系 　　有大量研究发现：PD-1/PD-L和许多感染性疾病存在相关性，可以导致此机体T细胞发生耗竭；如果通过相应的方法阻断PD-1/PD-L通路，则可以使衰竭的T细胞发生逆转，恢复原有的正常功能，激发免疫应答而达到清除细菌、病毒的目的。 　　2.1. PD-1/PD-L通路对慢性乙型病毒性肝炎的影响 　　在肝脏相关感染性疾病中，肝脏发挥了极为重要的免疫调节作用。在慢性HBV感染中，肝组织炎症反应程度趋于严重，则体内HBV特异性细胞毒细胞（CTL）、APC等细胞表面上的PD-1表达也随之上调，而特异性CTL细胞的功能却在衰竭、甚至凋亡；同时也可影响到Th1/Th2细胞的平衡作用，使Th1细胞分泌IFN-γ水平也随之下降，两者均能导致抗病毒作用的能力下降，并且能够是CD4+、CD25+细胞调节病毒特异性细胞免疫失常，最终导致病毒持续感染[13-16]。以上诸多因素共同参与下是影响乙型病毒性肝炎长期、慢性化存在并进展的重要因素之一。谢冬英等[17]研究也证实，外周血淋巴细胞表面PD-1的表达情况与HBV慢性感染病情进展存在显著相关性 [18]；Evans等[19]研究表明，应用替比夫定和拉米夫定抗乙肝病毒药物治疗的e抗原阳性的CHB患者