胃癌个体化治疗进展.pptVIP

2014胃癌NCCN临床实践指南第一版更新 曲妥珠单抗（联合化疗）： 负荷剂量 8 mg/kg IV 每周期第1天 然后 6 mg/kg IV q3w，或 负荷剂量 6 mg/kg IV 每周期第1天 然后 4 mg/kg IV q2w 在中国，赫赛汀未批准6mg/kg负荷剂量，4mg/kg 14天维持治疗的用药方案 HER2阳性胃癌 Boku N. Gastric Cancer. 2013 Apr 7. [Epub ahead of print]. 多项研究证实曲妥珠单抗显著延长HER2阳性乳腺癌患者的OS和PFS，是各期乳腺癌治疗基础；在胃癌治疗领域，曲妥珠单抗的出现创造了HER2阳性胃癌的概念，即HER2阳性胃癌是一种独立疾病 PD-L1 概述 PD-L1：程序性死亡配体-1，属于共刺激分子B7家族，在细胞和体液免疫反应的调节中起重要作用 PD-L1广泛表达于人类癌症中，在正常组织中不表达 体内研究显示，PD-L1参与肿瘤免疫逃逸机制，进而提出了以下可能性：即阻滞PD-1—PD-L1相互作用可能是一种有效的肿瘤免疫疗法 Hanahan D, et al. Cell 2011;144:646-674. Sun J, et al. Tissue Antigens 2007;69:19-27. 肿瘤标志的治疗靶点 EGFR抑制剂 持续的增生信号 有氧糖酵解抑制剂 促凋亡BH3模拟治疗 PARP抑制剂 VEGF信号通路抑制剂 HGF/c-Met抑制剂 端粒酶抑制剂 选择性抗炎药 免疫激活抗-CTLA4 mAb，抗PD-L1药物 Cyclin依赖的激酶抑制剂 生长抑制 逃逸 肿瘤免疫逃逸 永生化的复制能力 肿瘤促进炎症 激活侵入和转移 诱导血管新生 基因组不稳定和突变 细胞死亡抵抗 细胞能量代谢异常 胃癌中PD-L1 表达及其预后意义 有研究显示，采用IHC方法，可在42.9%的胃癌组织中观察到PD-L1表达，而正常组织中则无表达；而PD-L1 mRNA在正常组织与胃癌组织中无显著差异[1] PD-L1过表达是胃癌的不良预后因子[2] 1. Wang W, et al. Hum Mutat 2012;33:480-4. 2. Sun J, et al. Tissue Antigens 2007;69:19-27. P =0.0155 0 10 20 30 40 0 20 40 60 80 100 PD-L1阴性 PD-L1阳性 生存率, % 术后时间 (月) 抗PD-L1新药研究进展 MPDL3280A 在2013 ASCO上报道的一项I期扩展研究显示，MPDL3280A 治疗局部晚期或转移性NSCLC患者长达1年，耐受性良好，并观察到快速且持久的活性 2013 ASCO上报道的另一项 Ia 期研究显示， MPDL3280A在众多局部晚期或转移性实体瘤包括NSCLC, RCC, 黑色素瘤, CRC和胃癌中耐受良好且具有持久的疗效 抗PD-L1抗体抑制PD-1与PD-L1和B7.1的结合 Topalian SL, et al.Curr Opin Immunol 2012;24:207-12. B7-H1 B7-DC B7-DC B7-H1 PD-1 PD-1 B7.1 B7.1 T 细胞 T 细胞 (-) 信号 (-) 信号 抗PD-1 抗B7-H1/PD-L1 APC/靶细胞 APC/靶细胞 ？肿瘤细胞中 抗凋亡信号 ？肿瘤细胞中 抗凋亡信号 cMET过表达与胃癌 MET：一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子(HGF)具有高亲和力 MET自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管新生、侵袭和转移 胃癌中MET过表达率：18%~68% MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征 cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关 Pietrantonio F, et al.Anticancer Res 2013;33:1257-66. MET扩增与胃癌术后生存不佳相关 482例行根治性手术的胃癌患者的组织标本 MET扩增*的患者比例：21.2% 术后生存不佳与MET扩增相关 *拷贝数4.0 Lee J, et al. Oncol Rep 2011;25:1517-24. OS 0 40 80 120 160 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 P=.0134 时间 (月) 0 40 80 120 160 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 P=.0409 时间 (月) MET基因(-)/c-MET活化(-) MET基因(+)/c-MET活化(+) MET 扩增(-) MET 扩增(+) 50.0% 59.1% OS 53.8% 75.9% Xin A