人尿激酶型纤溶酶原激活物受体在肿瘤中作用研究进展.docVIP

人尿激酶型纤溶酶原激活物受体在肿瘤中的作用研究进展 　　摘要：尿激酶型纤溶酶原激活物受体是纤溶酶元激活系统的重要组成部分，纤溶酶是丝氨酸蛋白酶的一种，可有效降解大多数细胞外蛋白，同时可对多种信号转导途径进行协调。纤溶酶在血清中大量存在，参与细胞膜蛋白构成、前胶原酶活化等过程，对细胞的增殖、生长等具有重要作用。自上世纪中期，学界对人尿激酶型纤溶酶原激活物受体与肿瘤的关系进行了深入的研究，取得了较大的成就，笔者对前人的观点进行小结，进一步分析人尿激酶型纤溶酶原激活物受体在肿瘤中的作用，以期为肿瘤的治疗及预后尽绵薄之力。 　　关键词：尿激酶；纤溶酶原激活物受体；肿瘤；研究进展 　　近年来，恶性肿瘤的发病率及致死率显著增高，对大众的健康产生严重的威胁。肿瘤的转移及侵袭机制复杂，是多步骤、多环节的过程，基质蛋白酶水解作为肿瘤转移及浸润的关键因素，受到学界的普遍关注。纤溶酶的激活需尿激酶型纤溶酶原激活物及组织纤溶酶原激活物的催化。方娜[1]等学者认为人尿激酶型纤溶酶原激活物受体在细胞的增殖、粘附及趋化过程中具有重要作用，尤其是在多种肿瘤细胞的转移及浸润中发挥作用，可称为肿瘤转移及判断预后的重要标志。肿瘤细胞水解外基质是肿瘤浸润的重要步骤，需要一系列蛋白酶的参与，因此尿激酶型纤溶酶原激活物系统成为研究肿瘤转移和侵袭的热点。本文对人尿激酶型纤溶酶原激活物受体与肿瘤的关系进行综述。 　　1. 尿激酶型纤溶酶原激活物受体的结构和功能 　　尿激酶受体（uPAR）是糖化蛋白的一种，一般通过糖化磷脂酰肌醇锚与细胞膜相连。尿激酶受体最早从人类白血病细胞株中纯化而来，此后，研究发现该物质存在于多种肿瘤细胞膜及正常细胞膜上。Jerome Ritz[2]等学者在研究中指出，1个完整的尿激酶受体结构包含3个同源结构域，分别为D1、D2、D3，其中D1结构域含有可与尿激酶受体结合的抗原决定簇，D2与D3结构域可与玻连蛋白相结合。这些亲和力较高的结合需完整的尿激酶受体的参与，但因体外尿激酶受体在糜蛋白酶的作用下可产生裂解产物，代替尿激酶受体与uPA的结合，因此，裂解产物可对尿激酶受体的诱导细胞产生趋化。Robert A Lefkowitz[3]等认为纤溶酶、尿激酶及糜蛋白酶均可从铰链区裂解尿激酶受体，并产生带有趋化性尿激酶受体片段。采用抗尿激酶受体的单克隆抗体可准确检测出正常人血浆中仅存在完整的尿激酶受体，含量约为1.5ug/ml，在正常人尿液中可同时检测出完整的尿激酶受体及其裂解片段。 　　尿激酶受体在病理、生理过程中的重要性得到广泛的认识，罗勇[4]等认为尿激酶的主要功能在于：在纤溶酶原激活作用中，uPAR在于uPA结合后可形成激活纤溶酶原，在此过程中，纤溶酶原激活无抑制因子被阻断。Rong Wan[5]等认为，在蛋白水解中，尿激酶受体与无活性的酶原形式结合可造成细胞表面蛋白水解反应明显扩增，同时伴有细胞表面其他位点与纤溶酶原相结合，在纤溶酶的催化作用下，无活性的酶原形式迅速向活性尿激酶型纤溶酶原激活物转变，在极大程度上加速了纤溶酶的形成。Kyungmi Bae[6]等学者认为，在细胞黏附过程中，因尿激酶受体可与细胞骨架中的整合素结合，对纤维蛋白原与抑制细胞的结合产生抑制，从而对细胞黏附基质的特异性进行改变。Aamir Ahmad[7]等学者在研究中认为，在细胞趋化作用下，白细胞、纤维母细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等细胞的趋化均由尿激酶型纤溶酶原激活物与尿激酶受体结合后诱导的，因尿激酶受体存在于细胞膜上，需要跨膜的连接器对信号进行传递，但连接器的属性尚不明确。尿激酶型纤溶酶原激活物与尿激酶受体结合将决定趋化性的表位暴露出，该表位可介导连接器的信号传导，所以，尿激酶型纤溶酶原激活物与尿激酶受体的结合在一定意义上转变为产生细胞表面趋化因子的过程。 　　2. uPAR与肿瘤的相关性 　　大量文献对肿瘤与尿激酶受体的关系进行了报道，结果认为，大多数肿瘤细胞中存在尿激酶受体的转录产物及其相关蛋白质。Johannes Kornhuber[8]等认为，体外培养的乳腺癌细胞及骨髓瘤细胞中含有uPAR基因，细胞培养显示肿瘤细胞的转移性与尿激酶受体的含量呈正比关系，如在培养细胞中加入其反义链，肿瘤细胞的黏附性则急剧下降，对培养的肿瘤细胞的转移具有明显的抑制作用。该研究证实肿瘤的浸润及转移与尿激酶的表达密切相关。Anshu Bandhlish[9]等在研究中指出，uPAR基因转染细胞后，细胞的穿透能力及侵袭能力增强了四倍以上，说明其与肿瘤细胞的转移具有重要关系。王合兵[10]等对前人的研究成果进行综述，认为乳腺癌组织中的尿激酶及尿激酶受体含量显著高于乳腺良性肿瘤组织；颈部鳞状细胞癌中尿激酶及其受体的含量与周围正常组织相比显著升高；皮肤基膜细胞癌中尿激酶及其受体含量显著高