亚精胺诱导自噬在衰老相关疾病中作用.docVIP

亚精胺诱导自噬在衰老相关疾病中的作用 　　【摘 要】亚精胺，一种天然存在的多胺，目前已证实能显著延长酵母、果蝇、线虫以及人外周血单个核细胞寿命及生存率，其主要通过诱导自噬途径发挥抗衰老作用。许多衰老相关疾病如神经退行性疾病、动脉老化等细胞内均出现异常蛋白质的聚集的现象，而这些异常蛋白的清除需要细胞的自噬作用。由此可见亚精胺在抗衰老和衰老相关疾病方面具有潜在用途。 　　【关键词】亚精胺；衰老；自噬；衰老相关疾病 　　衰老是一个极其复杂的过程，随着分子、细胞器、细胞、组织、器官损伤的不断累积，造成其功能的下降和脆弱性的上升，从而产生疾病使生物体最终走向死亡。[1]在许多国家中，老年人在人口中的比重逐渐增长，随着人们寿命的延长患各种衰老相关疾病的风险也在增加。[2] 　　一些药理干预如白藜芦醇、雷帕霉素及亚精胺被报道对衰老，疾病和寿命的延长有益。其中白藜芦醇能延长高脂饮食小鼠的寿命，但发挥延长寿命作用的剂量非常高，生物利用度值得思考，且对健康的生物没有表现出益处。[3-4]雷帕霉素，一种免疫抑制剂，也被证实能延长啮齿动物的寿命，但由于其抑制免疫的特性也阻碍其广泛用于生物健康的潜在用途。[5]亚精胺相比较上述两种药剂有其自身的特点，本文就亚精胺延缓衰老及其作用机制进行探讨。 　　1 亚精胺与衰老的关系 　　亚精胺（sperimidine）属于多胺家族，多胺包括腐胺、亚精胺、精胺。是一类带正电的烷基胺类聚合阳离子，极易与带负电的分子包括DNA，RNA和脂质等结合发生反应，参与了许多重要的生命过程如DNA的稳定性，细胞生长，增殖和死亡等。[6]随着年龄的增长细胞内多胺的水平会下降，近期有研究观察到寿命在60-80岁之间的人群的亚精胺水平低于50岁以下的人群，但是90岁以上人群的亚精胺水平接近50岁以下的人群，这些结果表明在衰老过程中维持亚精胺水平或许能促进长寿。[7-8] 　　此外，已有研究表明对许多模式生物如酿酒酵母、蠕虫、果蝇、小鼠以及人的外周血单个核细胞给予外部的亚精胺处理后均能延长其寿命。亚精胺不仅增加了野生型酵母细胞的时序寿命，还能延长衰老酵母细胞的复制寿命。相反的，在突变体Δspe1酵母细胞中合成多胺功能缺失，寿命也随之缩短，缩短寿命的情况在补充外源性的亚精胺或腐胺后得到改善恢复。研究还表明补充亚精胺能延长秀丽隐杆线虫15%的寿命，能延长黑腹果蝇寿命达30%。在细胞水平上，亚精胺处理通过抑制坏死，能将2天后的人外周血单个核细胞的生存率从15%提高到50%。[9]这些结果都强有力的表明亚精胺有希望成为一种新的预防和抗衰老的药剂。 　　2 亚精胺诱导自噬在衰老中的作用 　　目前自噬是被认为亚精胺延缓衰老的最主要机制。自噬也是细胞最主要的循环机制，允许消灭和重新利用不需要的或者损坏的大分子或整个细胞器。[10]自噬的缺失也与许多的衰老相关疾病相关联。在许多的模式生物如酵母细胞、蠕虫、果蝇和老鼠肝脏细胞中已证实亚精胺能快速的诱导自噬。此外，有自噬缺陷的酵母细胞、蠕虫和果蝇经亚精胺喂养后没有表现出寿命的增加，这也表明自噬对于亚精胺影响寿命的作用是必不可少的。[9]缺少自噬也阻止了亚精胺增强黑腹果蝇对百草枯的抵抗性以及百草枯诱导的运动能力下降。[11] 　　亚精胺处理酵母细胞延长寿命可能与组蛋白H3 N端许多赖氨酸残基乙酰化减少有关。此外缺失了sir2（酵母同源Sirtuin 1基因）和其他Sirtuins基因并没有影响亚精胺延长寿命的作用，这表明亚精胺与涉及长寿蛋白sirtuins是相互独立的不同的通路，也与典型的mTOR通路是独立的，亚精胺没有改变mTOR及其底物核糖体蛋白质激酶S6的磷酸化状态。[9，12]但亚精胺影响了许多蛋白的乙酰化状态，它们中的大部分蛋白属于人自噬蛋白网络。亚精胺在细胞质中主要引发去乙酰化作用，在细胞核中引发乙酰化作用。有报道亚精胺能诱导短期自噬但没有新蛋白的转录，而且这种亚精胺诱导的自噬能被细胞质的乙酰化（去乙酰化）作用调控。[11] 　　尽管亚精胺对与衰老作用很明显，但是自噬不是唯一涉及的机制，例如在自噬缺陷的黑腹果蝇中亚精胺任然能增加其对过氧化氢的抗性。[11]最近研究表明亚精胺也可能通过其他机制影响衰老，主要包括：调节细胞生长增殖死亡、炎症反应、脂质代谢等。[13-14] 　　3 亚精胺与衰老相关性疾病 　　3.1 亚精胺与神经退行性疾病 　　神经退行性疾病是在病理条件下以神经系统神经元逐渐损失为特征，通常在受影响的区域伴随着异常蛋白的积累聚集。如阿尔茨海默病、亨廷顿病及帕金森病。其降解途径主要涉及泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system）和自噬（autophagy）。[15] 　　Sabrina Buttner等通过研究建立的黑腹果蝇、