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前蛋白转化酶枯草溶菌素9相关研究进展 　　【摘要】前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）基因是前蛋白转化酶中的一种，与胆固醇代谢息息相关的基因，是影响心脑血管疾病的重要因子，近年来关于PCSK9的研究逐渐增多，其生物学效应及在疾病中的作用日益受到关注。目前诸多研究证实PCSK9参与多种机体重要的功能，主要包括调节胆固醇代谢，促进肝脏再生，影响神经细胞凋亡，参与炎症反应等。本文就PCSK9在组织及器官上的表达和作用以及其与炎症反应和心肌梗死的关系做一综述。 　　【关键词】PCSK9；基因表达；氧化应激；炎症反应；心肌梗死 　　【中图分类号】R541.4；R589.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2015.10..04 　　PCSK9属于前蛋白转化酶家族，全身的大部分器官组织中都存在PCSK9[1]。近年来大量关于PCSK9的研究发现其主要的生物学功能是参与胆固醇代谢，调节血脂水平，其中PCSK9功能缺失型和功能获得型突变与胆固醇血症的发生密切相关。此外，还发现PCSK9在器官发育、细胞凋亡以及炎症过程中有着重要意义[2-3]。 　　1 PCSK9在器官及组织上的表达及功能 　　1.1 PCSK9在肝脏上的表达及功能 　　虽然PCSK9在全身的大部分器官组织中都存在，如肝肾脑脾及空回肠，只有肝脏中的PCSK9可分泌入血[4]。早期已有研究表明，人体肝脏中PCSK9含量最高，成年人肝脏中PCSK9水平与胎儿肝脏中的相比，后者更高，PCSK9的表达在肝脏生长发育时更加明显，由此判断在肝脏的再生过程中PCSK9发挥着一定的作用[5]。亦有研究发现在肝脏部分切除条件下，以PCSK9基因敲除的小鼠为实验组，正常小鼠为对照组，结果发现实验组小鼠的衰老率和死亡率明显高于对照组；两组小鼠免疫细胞比较，实验组增殖细胞核抗原出现时间明显晚于对照组，且表达量也低于对照组；并且在对照组小鼠的肝脏周边有坏死现象发生，该研究结论说明，正常小鼠肝脏细胞的再生能力较PCSK9基因敲除小鼠的强[6]。Petar等在近期发表的一项研究表明，PCSK9在肝脏上亚细胞群中的表达也各有不同，通过聚合酶链式反应、蛋白印记、亚细胞分离、免疫荧光等方法发现PCSK9-mRNA在肝癌FAO-1细胞系中表达最高，该类细胞中的低密度脂蛋白受体（LDL receptor，LDLR）表达也较高。而PCSK9的表达在产生载脂蛋白B（apolipoprotein B100，APOB）的细胞群中偏高，其次PCSK9在胎儿肝脏中的表达水平也具有较高水平，而PCSK9的表达受胆固醇水平的影响最大[7]。然而，至今，PCSK9作用于肝细胞表面导致LDLR降解的具体机制尚不完全明确。有关于人肝癌细胞来源的HepG2细胞的研究，提示淀粉样蛋白β前体样蛋白2抗体（APLP2）可能在介导PCSK9-LDLR复合物转运至溶酶体的过程中发挥重要的作用[8]。因此，目前有诸多PCSK9抑制剂在调节血脂代谢方面的研究，表面其能有效降低高胆固醇血症的发生，可能成为高效的新一代降脂药。 　　1.2 PCSK9在神经系统的表达及功能 　　PCSK9影响神经细胞的凋亡。PCSK9主要编码神经细胞凋亡调节转化酶1（NARC-1）蛋白，而NARC-1可以直接影响到神经细胞的凋亡。有学者研究PCSK9在神经细胞凋亡的作用机制，提示造成神经细胞凋亡的主要因素与PCSK9对体内载脂蛋白E受体水平的影响有关，因此，研究结果发现，与正常小鼠相比，PCSK9基因敲除小鼠的颗粒神经元细胞凋亡率较低。此外，在其余器官组织中的研究表明，PCSK9并不仅仅影响神经细胞的凋亡，对于其他细胞的损伤凋亡亦有一定的作用。有关PCSK9在人脐静脉内皮细胞凋亡信号传导通路中的研究，提示PCSK9对RNA具有干扰作用，上调可使凋亡蛋白量增加，下调可使凋亡蛋白量减少，并造成内皮细胞发生损伤、凋亡[9]。 　　PCSK9在神经组织内发挥的作用与肝脏不同。目前关于PCSK9在脑组织中的研究主要集中在体外实验或动物试验，在人体内的实验较少。在脑组织中PCSK9不同于肝脏，不与LDLR受体结合。在小鼠的发育期及成年期脑组织中，PCSK9与LDLR共同表达，但是在PCSK9基因敲除的小鼠脑组织中，LDLR水平与未敲除PCSK9基因的野生型小鼠相似。由此说明，PCSK9基因对小鼠脑组织中的LDLR影响极小。与肝脏的调节脂质代谢作用不同的是，PCSK9可以下调缺血性脑卒中小鼠的LDLR水平。小鼠小脑中多表达PCSK9、极低密度脂蛋白、载脂蛋白E受体，但仅有较少的LDLR，或者不表达LDLR。小鼠脑组织中PCSK9与极低密度脂蛋白、载