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妊娠糖尿病对子代心脏影响 　　【摘要】 妊娠糖尿病（GDM）是妊娠期间首次发现的糖尿病，不包括妊娠前已有糖尿病的孕妇，占妊娠合并糖尿病的80%左右。GDM是一种发生在妊娠中晚期的高危妊娠，由各种原因引起的胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所致的妊娠期特有的疾病。母体内的高血糖通过胎盘进入胎儿体内，促使胎儿胰岛B细胞增生肥大，分泌大量胰岛素，导致胎儿高胰岛素血症，宫内窘迫、胎死宫内、羊水过多、早产、难产等不良妊娠结局。胎儿体内高血糖和高胰岛素血症作用于心脏，引a起心肌细胞增生肥大，导致胎儿心脏在结构和功能上发生改变，由此影响胎儿整体的生理功能。近年来随着妊娠糖尿病的发病率逐年增高，妊娠糖尿病引起的子代心脏缺陷的越来越受到重视，故本文就妊娠糖尿病对胎儿心脏的影响作一综述。 　　【关键词】 妊娠高血糖； 胎儿； 心脏； 凋亡； 氧化应激 　　妊娠糖尿病可导致多种心脏发育缺陷，如室间隔缺损、大动脉转位、右心室双流出道、法洛四联症、动脉干永存以及心肌病等[1]。在胚胎发育的早起，高血糖引起心脏血管的发生发育异常而导致心脏缺陷。一项研究发现，高血糖在胚胎发育时期可抑制血管丛的发展，导致血管直径较正常的狭窄引起异常血管的生成；高血糖还可以起左心房和有心室的心肌肥厚、心肌细胞糖原含量的减少；该研究中还发现心肌细胞产生过多的活性氧自由基可能是引起心肌细胞增生的一个重要原因[2]。GATA-4、NKx2.5、TBX-5是心脏发育早期重最重要的3个转录因子，三者的质或量的异常均能导致心脏发育的畸形。胎鼠正常发育过程中，心脏发育相关转录因子在特定的时间和区域按特定的趋势表达，在妊娠糖尿病孕鼠子代心脏发育过程中，GATA-4、NKx2.5、TBX-5表达的量、区域、时间均出现异常，引起胎鼠心脏圆锥干发育畸形，表现为左室流出道梗阻、室间隔缺损、动脉单干、心肌壁肥厚，心腔扩大等[3-5]。妊娠糖尿病发生的越早，血糖控制不佳对胎儿心脏发育影响越大。Chu[6]在娠糖尿病对胎儿心脏影响研究中发现，孕≥34周，胎儿室间隔厚度在收缩末期和舒张末期明显高于正常，且血糖控制较差的胎儿室间隔厚度比血糖控制良好的厚，尽管妊娠糖尿病孕妇血糖控制良好，室间隔厚度仍大于正常妊娠的胎儿；GDM胎儿心室壁厚度逐渐增厚，射血末期心室壁厚度明显高于对照组；孕28～34周，胎儿左心室和右心壁厚度比正常对照组增厚，与血糖控制是否良好无关。妊娠期糖尿病引起胎儿心肌不对称性肥厚，室间隔肥厚尤为突出，其次为右心室壁，镜下表现为心肌细胞排列紊乱，肌纤维肥大增粗。导致这种变化原因不明，可能是由于胎儿体内高胰岛素血症、及对胰岛素受体的亲和力和表达增加有关[7]。国内柳国胜等[8]的一系列研究发现，妊娠高血糖孕鼠的子代心脏发育畸形明显多于对照组，且心脏超微结构出现较大病理改变，表现为线粒体肿胀，内质网减少扩张，细胞间连接减少，肌束排列紊乱，胞核大小不一，核膜结构模糊，核染色质不均匀，包质电子密度较高，包膜结构不清，有细胞器崩解的迹象。 　　GDM造成胎鼠心脏解剖异常的机制目前还不清楚，大多学者认为与心肌细胞的过氧化应激相关。 　　1 妊娠糖尿病对胎儿心脏功能的影响 　　GDM除了对胎儿心脏解剖有重要影响外，子代心脏的收缩与舒张功能也不同程度受损，严重时可导致心力衰竭。GDM引起的肥厚性心肌病发病率可高达30%～50%[9-11]。高血糖对胎鼠心脏的作用的时间越长，影响越大，至妊娠中、晚期，尽管血糖控制良好，室间隔与心室壁的厚度仍明显大于正常组[12]。运用多普勒成像观察妊娠糖尿病子代心脏的研究中看到，糖尿病组的胎儿的心肌收缩运动速度、舒张早期最大运动速度、舒张晚期最大运动速度均下降，E/F值减小，右房室瓣环心肌运动速度大于左房室瓣环心肌运动速度，右室射血分数大于左室射血分数；相对于正常组，糖尿病组胎儿左室出量、心输出量、射血分数EF值明显升高[13]，这可能是由于心肌增厚造成心肌收缩增强所致[12]。上海复旦大学的研究发现，与正常对照组相比，GDM组房室瓣瓣环舒张早期速度明显降低，心室壁及房室瓣瓣环Em/Am比值降低，提示妊娠期糖尿病胎儿心室的主动舒张功能受损，心室的顺应性下降，血糖控制不佳时，舒张功能受损更严重，并与心肌肥厚程度成负相关[6，14]；孕妇血糖是否得到有效的控制对胎儿心脏功能的影响亦未见显著性差异，表明即使孕妇血糖水平控制良好，胎儿心脏的功能仍然有所改变，随着孕周的增加，差异更明显；GDM组胎儿心脏收缩功能增加，但舒张功能减弱更明显。GDM不仅影响胎儿心脏收缩与舒张功能，胎儿的基础心率明显高于正常妊娠的胎儿，并与出生时脐动脉的血糖浓度呈正相关。芬兰一项实验研究发现，由STZ诱导的妊娠糖尿病孕鼠模型中，子代心胸面积比、心脏大小、心肌细胞的增值、凋亡、有丝分裂活动及心脏基因的表达均出现