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心肌缺血再灌注损伤与JAKSTAT信号通道关系研究进展 　　【关键词】心肌梗死；缺血再灌注损伤；JAK/STAT信号通道 　　中图分类号：542.2文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn2015.06.027 　　随着社会经济的发展与生活方式的改变，我国疾病谱已经明显改变。自20世纪90年代起，心血管病已逐渐成为我国城乡居民的第一位死因，目前占总死亡人数的比率约为40%[1]。其中，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）逐年升高，心肌梗死频发，死亡人数逐渐上升，即使应用新的治疗方案，病死率下降亦较为缓慢，治疗效果难以令人满意，重要的原因就是心肌缺血再灌注损伤。现就心肌缺血再灌注损伤与JAK/STAT信号通道关系的相关研究综述如下。 　　1心肌缺血再灌注损伤 　　冠心病常常发生急性心肌梗死，临床上通常给予紧急溶栓、经皮冠状动脉介入术（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）等治疗方法恢复血流供应，保证缺血组织有效地供血，从而挽救缺血组织，然而这些治疗措施可以导致心肌细胞凋亡坏死、心功能障碍及恶性心律失常等现象，称之为心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤[2]。心肌I/R损伤后，即使血管再通，缺血组织的微循环血流仍不能完全恢复，这种现象称为无复流现象，归因于微血管阻塞[3]。冠状动脉无复流同心绞痛、恶性心律失常和心源性死亡等心血管事件密切相关。冠状动脉无复流现象可以经超声微泡造影证实[4]。缺血再灌注损伤病理机制复杂，有各种解释，如：钙超载、能量代谢障碍、氧化应激、心肌细胞凋亡、自噬、细胞浸润及血管内皮功能障碍、血管无复流现象等[5]。其中涉及细胞多种机制：Fas信号通路、Rho/Rock信号通路、ATP敏感钾通道（KATP），基质金属酶（MMPs）、p38MAPK、线粒体渗透性转化孔（MPTP）、血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）、E选择素、Toll样受体、NFκB等。有研究[6]表明， JAK/STAT信号通道参与心肌细胞缺血再灌注损伤的病理过程。 　　2JAK/STAT信号通道 　　人们在研究干扰素诱导培养细胞特定基因转录调控作用时发现JAK/STAT信号通道，它参与细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节等生理病理过程。JAK/STAT信号通道由三部分组成：酪氨酸激酶相关受体，酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）及信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。STAT包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。一些细胞因子如：干扰素、集落刺激因子、促红细胞生成素以及某些激素与JAK/STAT信号通道酪氨酸激酶相关受体结合，导致受体二聚化，胞内与受体结合的JAK相互靠近，彼此互相催化JAK酪氨酸磷酸化，从而激活JAK活化，活化的JAK随之将受体上的酪氨酸磷酸化，活化的受体形成一个“停泊位点”，吸引STAT与受体磷酸化的酪氨酸结合，JAK将STAT酪氨酸磷酸化，磷酸化的STAT从受体脱落，形成同源或者异源二聚体，暴露出核定位序列NLS，转位到细胞核，与特异基因的调控序列结合，转录生成相应物质，从而介导相应的生理病理过程[7]。 　　3心肌缺血再灌注损伤与JAK/STAT信号通道的关系 　　心肌梗死后心室壁机械牵拉激活JAK/STAT信号通路，激活STAT过度表达，导致心肌肥大。激活的JAK/STAT信号通路可以激活NFκB表达，NFκB可能参与心肌梗死的发生和发展。阻止JAK/STAT信号通路以抑制心肌肥大和胶原基质沉淀。JAK/STAT信号通路参与心肌梗死发病过程，同时也参与心肌梗死后的心室重构[8]。血管堵塞随后再通时，大量富含氧气的血流再灌注缺血组织，可以产生氧化应激反应。Chien等[9]在应用逐渐加热预处理干预大鼠冠状动脉缺血/再灌注损伤的实验中，证实缺血再灌注通过提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶gp91表达，从而增加心肌O2的水平，增加细胞色素C的释放，减少线粒体Bcl2表达。心肌损伤激活内质网应激78kDa糖调节蛋白表达，增加Bax/Bcl2比例，促进LC3Ⅱ的表达，形成自噬，导致细胞凋亡。 　　Li等[10]应用免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF）保护局部缺血/再灌注损伤， 可能是通过它的免疫抑制和抗炎作用。心肌I/R后，心肌TLR4和NFκB的表达均显著增加，减少了线粒体膜电位（MMP），降低Bcl2蛋白水平，并增加Bax蛋白，表达诱导心肌细胞凋亡。MMF抑制TLR4、NFκB和Bax的表达，并恢复Bcl2的表达。有实验证明[11]，缺血预处理可以通过激活JA