肌松药与拮抗药（课件）.pptVIP

神经肌肉阻滞药及拮抗药 ywf808@ 肝肾功能障碍与肌松药 结构及作用机制 筒箭毒(Griffith and Johnson, 1942) 琥珀胆碱 (1906, 1949, 1951, Foldes 1952) 1951之前还有其它的一些肌松药 作用机制* (Bovet,1951) Leptocurare, depolarizing; Pachycurare , non-depolarizing. * 没有其它的有关肌松药分子如何作用于相应受体的理论 Aminosteroid Benzylisoquinolinium 肝肾功能障碍与肌松药 肌松药的体内代谢 肝肾药物和内源性化合物--转运？ OATP超级家族 OAT家族 钠离子/牛磺胆酸盐同向运转器 (NTCP) UGT同工酶－Ⅱ相反应 药物化学结构对肝肾代谢的影响  肝功能障碍对肌松药药效的影响 肝功能障碍对肌松药药代的影响 肾功能障碍对肌松药药效的影响 肾功能障碍对肌松药药代的影响 肝肾功能障碍时药代的自我调节 肝肾对肌松药的药代互补 肝肾功能障碍与肌松药 未来肌松药? 更好的甾体类? 非去极化氨基甾体类 ED95 0.75mg/kg 插管剂量 1.5mg/kg 起效时间 60~90s 作用时间 10min 支气管痉挛21例（8例死亡） 2001年3月19日撤出美国 更好的苄异喹啉类? 非去极化苄异喹啉 ED95 0. 19mg/kg 起效时间 60~90s 作用时间 4.7~10.1min 副作用 2.5ED95 血浆化学水解 半胱氨酸结合 10~20mg/kg 1. GW280430A (AV430A，Gantacurium) 剂量1×ED95(0.19mg/kg)时的起效与恢复(单次颤搐抑制) 剂量3×ED95( (0.57mg/kg)的起效与恢复(单次颤搐抑制) 最大效应为100％NMB；峰值效应：55s，5％恢复：4.5min；TOF＝90％：10.5min Gantacurium (AV430A)的代谢途径 (1)血浆中化学碱性水解(PH敏感） (2)血浆中半胱氨酸自由基反应(主要) 在苯甲基头部半胱氨酸取代氯离子以形成新的杂环，产生了一个明显无活性的添加产物，这是肌松药失活的一种新的化学机制。 给予外源性的半胱氨酸能够显著加速拮抗作用，导致神经肌肉阻滞作用在60-120sec内消失，这个反应可以在任何时间点进行。 非去极化苄异喹啉 ED95 0. 05mg/kg 起效时间 60s 作用时间 40min 组胺释放 少 作用终止 半胱氨酸50mg/kg 1~2min Gantacurium系列的基础化学结构式 Gantacurium的分子结构式 AV002与Gantacurium和罗库溴铵神经肌肉阻滞的比较 AV002: 组胺释放作用 更好的新的化学结构? 非去极化新的化学结构 肝肾功能障碍与肌松药 苄异喹啉类肌松拮抗剂 Savard等以猕猴中拮抗AV002的作用 研究方案：给予0.15mg/kg（约3×ED95）AV002后 拮抗分4组 （1） 给予AV0021min后静注半胱氨酸 （2） 给予AV0021min后静注新斯的明/阿托品 （3）出现第一个颤搐信号时静注半胱氨酸 （4）出现第一个颤搐信号时静注新斯的明/阿托品 苄异喹啉类肌松拮抗剂 苄异喹啉类肌松拮抗剂 苄异喹啉类肌松拮抗剂（Sunaga等狗研究） 静脉输注100mg/kg半胱氨酸后血流动力学变化 苄异喹啉类肌松拮抗剂（Sunaga等狗研究） 给予100mg/kg的半胱氨酸产生小幅度但持续的MAP的波动等 神经节阻滞剂：可能出现初始的MAP下降，但对继发的持久上升没有影响 相反，给予抗利尿激素V1-受体拮抗剂消除了持久小幅度的血压升高反应 ywf808@ 可见到一个急性的MAP的下降，之后出现一个更为持久的升高。伴有小幅度的心率改变以及体循环血管阻力、心排出量、左心室射血分数等多相改变。 （但所有的改变都属于在这个研究中定义为临床不显著的范围中 ） 1 肌松药药代药效与肝肾功能 2 新型肌松拮抗药 3 新型非去极化肌松药 4 神经肌肉接头与肌松药 1 我们现在真正需要怎样的新型肌松药 超快速, 超短效 --- 很需要! 短效 --- already have? 中效 --- already have! 长效