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树突状细胞在肿瘤免疫治疗方面研究进展 　　【摘要】树突状细胞（Dendritic Cell，DC）是机体免疫系统中最强有力的一种专职的抗原呈递细胞（APC），且是唯一能激活静息型T细胞的抗原递呈细胞，它能有效摄取加工肿瘤抗原，分泌多种细胞因子，活化机体特异性免疫应答。目前，肿瘤的生物免疫治疗已成为继手术、化疗、放疗之后的另一种新的治疗模式，以DC为基础的肿瘤免疫治疗也取得较大进展，DC疫苗等方面在临床应用中亦取得显著进展。 　　【关键词】：树突状细胞；肿瘤免疫；免疫治疗；疫苗 　　【中图分类号】R730.3【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）06在肿瘤免疫中，T细胞识别的肿瘤抗原不是被肿瘤细胞提呈，而是被抗原提呈细胞提呈。树突状细胞（Dendritic Cell，DC）是体内最强的抗原递呈细胞（APC），也是目前发现的唯一能直接激活初始型T细胞的APC，具有激活T细胞和诱导免疫反应的特殊功能，能够诱导患者机体产生肿瘤特异性、持久性的主动免疫应答，在肿瘤细胞和T淋巴细胞之间起到桥梁和枢纽作用。近年的研究表明，以DC为基础的免疫疗法成为当今肿瘤手术、化疗、放疗治疗方法之后的第四种生物治疗方法，而DC疫苗的研究与制备及其在肿瘤免疫治疗中的应用也备受关注。本文就近年来DC在基础研究、抗肿瘤免疫机制及其治疗应用等方面作一综述。 　　1DC的来源与分布 　　DC起源于骨髓CD34 + 细胞，首先是由Steinman等［1］于1973年从小鼠脾脏中分离，广泛分布于除脑以外的全身各脏器，但数量极少，仅占人外周血单核细胞（PBMC）的1%［2］，因其具有许多分支状突起故命名。根据来源，可将DC分为两类，即来源于髓系干细胞的髓样DC和来源于淋巴系干细胞的淋巴样DC。例如，朗罕氏细胞（LC）位于皮肤和胃肠上皮层组织中，是这些部位的重要APC，其表面有丰富的MHCⅠ类和Ⅱ类抗原以及FcγR和C3bR，胞浆内有birbeck颗粒；滤泡树突状细胞（FDC）主要定位于外周免疫器官淋巴滤泡区，是淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内的主要APC，其树突状突起表面有FcγR和C3bR，能有效地捕捉复合形式的抗原，并将抗原长期保留在其表面，以维持二级滤泡的记忆功能；并指状细胞（IDC）定位于外周免疫器官胸腺依赖区和胸腺髓质区，是淋巴组织胸腺依赖区的重要APC，其表面缺乏Ig受体和C3受体，但富含MHI类和Ⅱ类抗原；隐蔽细胞（VC）分布于输入淋巴管的淋巴液中。 　　2DC的表面分子 　　DC表达高密度的抗原递呈分子，如主要组织相容性复合体MHCⅠ和MHCⅡ、共刺激分子（CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40、CD40L等和黏附因子(细胞间黏附因子1/2/3和淋巴细胞功能相关抗原1/3等），这些MHC分子和共刺激分子在肿瘤免疫过程中发挥重要作用，因而成为功能强大的专职抗原递呈细胞［3］。DC的分化发育主要经历四个阶段：造血肝细胞、DC前体细胞、未成熟DC、成熟DC［4］。DC的来源和分化发育所处的阶段与其功能有非常密切的关系。未成熟DC就像体内的“卫兵”，它分布于几乎所有组织和器官，表达低水平的共刺激因子和黏附因子，体外激发同种混合淋巴细胞增殖反应的能力低，但具有强大的内吞作用，起着免疫监视的作用，主要是摄取和加工处理抗原，持续地从外周组织摄取抗原迁移至局部二级淋巴组织，摄取抗原或受到某些因素刺激时即分化为成熟的CD。成熟的DC表达高水平的共刺激因子和粘附因子，具有免疫刺激能力，是目前发现的唯一能激活未致敏的初始型T细胞的抗原递呈细胞。同时，成熟DC还通过延伸树突状突起，增加与T细胞相互作用的机会，并通过改变趋化因子受体的表达，促进其向淋巴器官迁移。最终，成熟DC在次级淋巴器官将抗原信息呈递给T淋巴细胞，引发特异性免疫应答。 　　3DC与肿瘤发生发展的关系 　　DC与肿瘤的发生、发展有着密切关系，大部分实体瘤内浸润的DC数量多则患者预后好。肿瘤细胞低表达或不表达MHC分子及共刺激分子，某些肿瘤细胞还能分泌产生细胞因子抑制肿瘤患者体内DC的成熟及机体的免疫功能，使肿瘤细胞逃脱机体的免疫监视而无限生长［5］，因此肿瘤患者的免疫系统无法识别、杀伤肿瘤细胞，主要是由于体内的DC功能有缺陷，不能实现DC在免疫反应过程中有效呈递肿瘤抗原的作用。Ishigam等［6］应用免疫组化技术，通过检测DC的细胞内标志S100蛋白，以观察肿瘤及其周围组织中DC的数量。对169例胃癌患者S100蛋白的检测中发现，高度DC浸润着与低度DC浸润者相比，淋巴结和腹腔转移少，肿瘤分期低，且肿瘤体积较小。此外，调查显示瘤内大量DC浸润的胃癌患者5年生存率达到78%，明显高于只有少量DC浸润的患者。在结肠癌组织中，DC浸润数量与浸润深度、TNM分期、淋巴结转移、肝