桃红四物汤干预激素性股骨头坏死机制探析.docVIP

桃红四物汤干预激素性股骨头坏死机制探析 　　【摘 要】 桃红四物汤是活血化瘀治法中的经典方，在临床中常用于血瘀引起的多种病症。桃红四物汤在一定程度上可改善激素性股骨头坏死相关病理状态，延缓病变进程，减轻患者不适症状及关节功能障碍程度。桃红四物汤在延缓激素性股骨头坏死病变进程的确切机制尚未完全阐明，现进行探讨，以期为临床应用提供理论参考。 　　【关键词】 激素性股骨头坏死；桃红四物汤；机制 　　激素性股骨头坏死（steriod-induced osteonecrosis of femoral head，SIONFH）是一种因机体激素水平异常影响而引起股骨头关节处吻合失耦联及供血中断或不足，导致以关节软骨退变坏死、塌陷为主要病理特征的难治性关节疾病。本病好发于中青年人群，其临床表现常以关节处反复性疼痛、肿胀、活动障碍为主。据流行病学调查发现，此型可占全部股骨头坏死（osteonecrosis of femoral head， 　　ONFH）的24.10%，因此，鉴于发病周期长、致残率高等特点，对其防治具有重要现实意义[1-2]。 　　从中医辨证论治的角度，历来ONFH主要以“骨蚀”“骨萎”“骨痹”特点起病，临床分型主要有气滞血瘀、肝肾不足、气血亏虚、风寒痹阻、痰湿阻滞5型，究其病机主要在于血瘀与肾虚[3]。对SIONFH的认识，陈泽荣等[4]认为，激素属外邪，邪毒侵袭，内犯经络，引起气血痹阻，髓海瘀滞，筋骨失养，髓死骨枯而发病；徐传毅等[5-6]则提出血瘀是影响其各阶段病理进程的关键环节，故认为活血化瘀法应贯穿本病治疗的始终。 　　桃红四物汤出自清代吴谦的《医宗金鉴》，由桃仁、红花、当归、白芍、熟地黄、川芎组方，对血瘀导致的多种病症具有良效[7]。鉴于其养血活血，祛瘀生新之效显著，此方又被誉为调经要方。包伟东等[8]以“瘀血不去、新骨不生”理论为指导，以桃红四物汤加减治疗早期ONFH患者32例（其中激素性坏死12例），总有效率为71.88%。在基础研究方面，通过形态学观察发现，兔SIONFH模型的骨小梁断裂，骨细胞核固缩，骨小梁空骨陷窝，骨髓细胞坏死，而桃红四物汤组则呈现出成骨活动仍较为活跃，骨小梁形?B有较好的改善趋势，其修复机制可能与调节RUNX2、RANK、RANKL、骨保护素、血管内皮生长因子蛋白的表达水平有 　　关[9]。由此可见，桃红四物汤在改善SIONFH的病理进程中发挥独特疗效，然其具体作用机制尚未阐明，现对其进行探讨，以期为临床应用提供指导。 　　1 桃红四物汤干预SIONFH的机制探讨 　　1.1 改善骨微循环，降低骨内压 血液流变的异常（黏、凝、聚）即血瘀状态，可阻断富氧血流及必需营养物质供应，导致骨与关节内环境严重失衡，致使炎症反应持续发生、发展进而转变为慢性炎症[10]。 　　现代研究发现，SIONFH可经骨髓微循环障碍、骨内高压状态、血流动力学及血液流变学异常、骨基质结构与功能损害等多环节叠加影响不断恶化[11]。因此，通过调控影响其起始因素，即通过改善微循环状态，可延缓其病理进程。相关研究表明，桃红四物汤可通过降低血液黏滞度、增加血液灌注量、扩张微血管管径等作用促进股骨头局部微血管的再生，改善激素性股骨头局部微循环的淤滞状态，从而改善骨内高压病理状态，促进坏死股骨头的修复[12-14]。血管内凝血学说是引起ONFH的学说之一，经研究发现，血小板的活化、内皮细胞的损害可诱发形成微血栓，而其存在则与ONFH具有相关性[15]。另有研究报道，桃红四物汤可通过下调TXB2、VWF、GMP-140水平发挥抗血小板活化作用[16]，亦可通过下调内皮素（ET）、一氧化氮（NO）水平，进而改善血管内皮细胞的损伤和分泌功能失调，从而改善血瘀程度[17]。由此提示，桃红四物汤改善骨微循环、降低骨内压是治疗SIONFH的潜在途径之一。 　　1.2 改善脂类代谢紊乱状态 SIONFH与激素导致脂质代谢紊乱密切相关，长期大剂量使用激素可致脂质代谢紊乱，诱发高脂血症，进而促使脂质成分在骨细胞内蓄积并最终诱导骨细胞死亡[18]。研究发现，降脂类药物如辛伐他汀通过降低血脂和调节骨细胞自身的脂肪代谢紊乱及骨代谢平衡，对阻止早期SIONFH的病理进程具有一定的防治作 　　用[19]，这亦为激素诱导脂质代谢紊乱引起ONFH这一观点提供佐证。由此可见，改善脂类代谢紊乱状态，亦是干预ONFH病理进程的方法之一。相关研究表明，桃红四物汤干预诱导SIONFH兔模型2周后，治疗组股骨头局部则见大量微生血管再生，股骨头软骨层增厚，出现较多的成骨细胞，细胞结构较清晰，股骨头局部骨质改善空骨陷窝数减少，大量新生血管形成，可见增生活跃的骨髓组织[20]。其深层调控机制可能为桃红四物汤通过提高微粒刺激下的巨噬细胞TGF-1 mRNA