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瑞加德松全合成研究 　　摘 要 目的：改进瑞加德松的合成工艺，提高收率与质量，获得良好的生产工艺。方法：以2-氯腺苷的羟基为原料，经叔丁基二甲基硅烷保护，与水合肼反应得2’， 3’， 5’-三叔丁基二甲基硅氧基-2-肼基腺苷，再和2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯环合后经甲胺化得带保护的瑞加德松，最后脱去保护基得到瑞加德松。结果：产品纯度和收率分别提高到99.0%和47.2%。结论：优化后工艺收率高，产品质量好，操作简便，适合工业化生产。 　　关键词 瑞加德松 合成 工艺改进 纯化 　　中图分类号：O626.21 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）03-0073-03 　　Total synthesis of regadenoson 　　LIU Wei*， LUO Jianfei， ZHANG Zhigang 　　（Shanghai Ziyuan Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 201108， China） 　　ABSTRACT Objective： To improve the process for the synthesis of regadenoson and its quality. Methods： Regadenoson 　　was synthesized from 2-chloroadenosine via etherification with t-butyldimethylchlorosilane， reaction with hydrazine hydrate to give 2’，3’，5’-tri-（tert-butyldimethylsiyl）oxy-2-hydrazinyl adenosine， which was cyclized with ethyl 2-formyl-3-oxopropanoate， and finally the protecting groups were removed. Results： The purity and yield of regadenoson were improved up to 99.0% and 47.2%， respectively. Conclusion： The improved process can be easily operated with high yield and quality， and is suitable to industrial production. 　　KEY WORDS regadenoson； synthesis； process improvement； purification 　　瑞加德松（regadenoson，1）是一种具有高度选择性的腺苷A2A受体激动剂，可通过激活A2A腺苷受体，促进冠脉舒张和增加冠脉血流量，在心肌灌注造影研究中显示其应激安全、有效[1-2]。本品由CV Therapeutics公司开发，2008年4月美国FDA批准上市，用于心肌灌注显像。 　　文献报道的合成路线主要有以下两条：①以2-氯腺苷为底物，与水合肼反应，生成2-肼基腺苷，然后与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯环合生成1-（6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-2-基）-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，该化合物在50～70 ℃下在压力反应器中与甲胺水溶液反应，生成化合物1[3-4]，总收率约43%，但需要在加热条件下于压力反应器中反应，对设备要求较高，导致成本升高，安全系数降低，不利于放大生产。②以1H-吡唑-4-羧酸为原料，酯化所得1H-吡唑-4-羧酸甲酯与甲胺反应得N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，再与2-碘腺苷在强碱作用下得1[5-6]，此法路线较短，总收率约36%，但需用昂贵的2-碘腺苷。本文参考路线①的方法，针对上述问题加以研究与改进，优化了反应及纯化等条件，提高了产品收率和质量，使整个合成工艺能够满足工业化生产的要求。 　　1 仪器与试药 　　400 MR核磁共振仪（美国Agilent公司）；RE-52C旋转蒸发仪（巩义市予华仪器有限公司）；JH50熔点仪（上海佳航仪器仪表有限公司）；电子天平（上海伊准电子科技有限公司）。 　　2-氯腺苷（纯度99%）、叔丁基二甲基氯化硅、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯和四丁基氟化铵（迈瑞尔化学有限公司）；水合肼、甲胺、N， N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和无水乙醇（国药集团化学试剂有限公司）；其他试剂均为市售分析纯。 　　2 方法 　　以国内已有批量供应的2-氯腺苷为起始原料，经过5步反应合成目标产物瑞加德松（图1）。 　　2.1 2’， 3’， 5’-三叔丁基二甲基硅氧基-