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糖尿病足发病机制研究进展 　　【关键词】 糖尿病足；发病机制；进展 　　糖尿病（diabetes mellitus， DM）发病机制复杂， 是由多种遗传因素、免疫紊乱、病原体感染等各种致病因子作用于机体， 导致胰岛β细胞功能受损、胰岛素抵抗等引发的葡萄糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征， 临床上以血糖升高为主要特点。糖尿病所带来的慢性并发症是糖尿病患者的首要死亡原因， 全球每年超过300多万人因糖尿病慢性并发症死亡。在糖尿病多种慢性并发症中， 糖尿病足发病病程长、病情复杂， 目前病因仍未阐明， 其诊断、治疗较为困难， 给患者和社会带来了沉重的负担， 导致大量医疗资源的浪费。本文就目前糖尿病足发病机制的研究进展做一综述， 望部分阐明糖尿病足发病机制， 为糖尿病足的诊断及治疗提供可能思路。 　　1 糖基化终末产物（AGEs） 　　糖尿病足的发病机制十分复杂， 涉及遗传因素、环境因素、高血糖、AGEs等多种致病因子[1]。高血糖环境是糖尿病肾病发生的始动因子， 但是近年研究发现AGEs与糖尿病足发生发展密切相关。AGEs是在非酶促条件下， 蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等大分子物质的游离氨基与还原糖的醛基经过缩合、重排、裂解、氧化修饰后产生的一组稳定的终末产物[2]。正常情况下， 随着年龄的增长， AGEs在体内蓄积往往增多， 但形成速度非常缓慢， 含量也较低。发生糖尿病时， 长期血糖控制不佳及氧化应激均会导致AGEs蓄积大量增多[3]。 　　研究显示：增多的AGEs会导致细胞损伤， 主要涉及以下几种方式：①对神经组织的直接损伤作用。AGEs的沉积促进神经细胞骨架蛋白相互之间交联， 从而抑制了轴浆运输， 导致细胞内信号转导受阻， 蛋白质磷酸化或去磷酸化作用减弱， 引发轴索变性， 神经组织再生能力及传导速度下降。在糖尿病患者腓肠神经和股神经的神经轴突和髓鞘中均发现有AGEs的沉积， 其程度与神经病变的严重性呈正相关[4]。②激活核转录因子（NF-κB）。活化的NF-κB进入细胞核， 促进血栓素-l、组织因子的基因转录， 同时也调节多种炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α、白介素-1、白介素-6的产生， 还使细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子的表达增加， 增加血管通透性， 促进局部形成血栓[5]。③增强氧化应激。AGEs与其受体结合后， 提高NADPH氧化剂的活性， 可促进活性氧族（reactive oxygen species， ROS）生成， 增强氧化应激。过量的ROS产生后超过细胞抗氧化能力， 就会对正常脂质、蛋白质、DNA等氧化作用增强， 这些损伤最终会抑制细胞的功能， 破坏细胞整体性[6]。此外， AGEs介导的细胞损伤还涉及促进蛋白激酶C（PKC）活化[7]、参与多元醇途径等[8]相关机制。至此可以推断AGEs在高血糖引起的细胞损伤中发挥重要的作用， 参与糖尿病足的发生、发展。因此， 糖尿病足的治疗除缓解症状、严格控制血糖等措施外， 必须高度重视针对AGEs的治疗。 　　2 免疫 　　体液及细胞免疫缺陷是糖尿病的发病机制之一[9]， 糖尿病足作为糖尿病的常见及严重并发症之一， 其发病也与免疫反应密切相关。研究表明， 我国的糖尿病患者多数病因为自身免疫性疾病， 通过对糖尿病患者血清的检测发现， 糖尿病患者血清中存在多种自身抗体， 如谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体、胰岛素抗体， 这些自身抗体还能与神经生长因子发生交叉反应， 引起糖尿病患者神经及组织损伤。免疫相关蛋白、细胞：免疫球蛋白IgM、IgG 和IgA， T淋巴细胞亚型（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）等， 其免疫失衡也可以作为糖尿病足检测的免疫指标， 研究发现单纯糖尿病组（SDM组）和糖尿病足部感染组（DF组）血清IgG较健康老年人（NC组）明显下降， CD4/CD8显著低于NC组[10]。此外在机体免疫反应体系中， 参与炎症反应的细胞因子（如肿瘤坏死因子α、白介素-1、白介素-6）、补体系统也在糖尿病足的发生发展中起着重要的作用。Weigelt 等[11]研究显示， ①溃疡足患者的细胞因子与高危足相比显著上调；②溃疡足患者有较高的C反应蛋白和白介素-6， 并且与足溃疡程度呈正相关；③C反应蛋白和白介素-6水平与白介素-8无关；④溃疡足患者中巨噬细胞炎性蛋白1α、巨噬细胞移动抑制因子、白介素-10升高， 白介素-8、单核细胞趋化蛋白1 不变。补体系统是体内的一个重要的固有免疫防御体系， 研究显示在糖尿病足的发病中， 其与微血管的病变高度相关， 其中在糖尿病合并微血管病变的患者中， 补体成分C3、C4水平增高， 这就导致具有细胞毒和促炎作用的膜攻击复合物（MAC）沉积， 引起细胞溶解、凋亡、死亡[12]。 　　随着糖尿病足免疫相关机制研究的不断深