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肿瘤遗传易感性研究现状与展望 　　摘 要：除生活方式和环境因素的影响外，遗传因素也在肿瘤发生发展的进程中发挥重要作用。近年来，随着基因组研究技术的发展，肿瘤遗传易感性研究不断取得新的成果。本文对肿瘤遗传易感性的概念、检测方法、最新进展和应用前景等进行了简要介绍。 　　关键词：肿瘤； 遗传易感性； 全基因组关联研究 　　中图分类号：R730.2 文献标识码：A 文章编号：1006-3315（2015）04-006-002 　　随着人们生活方式的转变和环境污染的加剧，恶性肿瘤已经成为当前威胁人类生命健康的头号杀手。通常情况下，肿瘤以散发为主，但是个别家族中出现几代人相继被发现患有同种肿瘤的现象，让人们不禁产生疑问，肿瘤到底会不会遗传呢？实际上，研究人员已经对肿瘤遗传相关的问题进行了大量研究，并取得了一些重要成果。 　　一、什么是肿瘤遗传易感性 　　肿瘤发生的家族聚集现象，为人们提供了最早的肿瘤遗传特性的线索。最典型的案例就是G家族。G家族是由美国密歇根大学的Warthin教授在偶然间发现的一个肿瘤家族，该家族中的先证者为男性，于1796年生于德国，1831年移居美国，并于1856年死于癌症。此后，他的子孙后代中陆续出现了多名肿瘤患者，自2002年止，G家族已发展到七代人共929名后代，其中发现了115名肿瘤患者，发病率远远超出一般人群，其中以结直肠癌为主，子宫内膜癌次之[1]。除了上述家族聚集现象外，肿瘤的遗传易感性还体现在不同个体对肿瘤发生倾向性的差异。早在上世纪50年代，英国研究者Doll和Hill就发现吸烟是肺癌最重要的危险因素。然而尽管吸烟量和吸烟年限相同，最终也只有不到20%的吸烟者最终会发展为肺癌，这说明在相同的环境暴露下，具有不同遗传背景的个体对肺癌的易感性存在差异。研究者将这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性。因此，筛选具有遗传易感性的高危个体，并对其采取针对性的预防措施或治疗手段，可以有助于控制恶性肿瘤的发生。 　　二、什么是肿瘤易感基因 　　尽管影响肿瘤发生的最主要的因素是环境暴露，但肿瘤易感基因在肿瘤发生中的作用仍不容忽视。人类的遗传信息保存在由脱氧核糖核酸（DNA）构成的基因组序列中。人类基因组计划（Human genome project， HGP）发现，人类基因组由大约30亿个碱基对组成。这其中99.9%的碱基序列在不同个体间是一致的，剩余的仅0.1%基因组序列差异决定了我们不同个体间、不同种族间各种表型的差异，也导致了不同个体对于包括肿瘤在内的某些特定疾病的易感性存在差异[2]。例如，好莱坞女星安吉丽娜?朱莉在2013年接受了预防性的双侧乳房切除术，原因是她携带有乳腺癌易感基因BRCA1（Breast cancer susceptibility gene 1）的突变，使得她罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别比没有携带该基因突变的个体高87%和50%左右。BRCA1是迄今为止发现的与乳腺癌发生有关的最重要的抑癌基因。研究发现，40%-45%的遗传性乳腺癌与BRCA1基因突变有关，而在乳腺癌和卵巢癌都高发的家族中，80%的患者BRCA1基因发生突变有关。携带BRCA1基因突变的女性其一生中患乳腺癌、卵巢癌的危险显著增加，到70岁时发生乳腺癌的预测累积风险可达到大约50%-80%，并且容易出现早发的现象。因此，肿瘤易感基因的变异能够影响个体对于肿瘤的易感倾向，而发现这些遗传变异将对肿瘤防治产生巨大的推动作用[3]。 　　三、如何检测肿瘤易感性 　　连锁分析是一种基于家系的单基因遗传病研究方法，它是利用一些特定的遗传标记在家系中进行分型，再利用数学方法分析遗传标记在患病和不患病的家庭成员中的分布情况，将疾病表型同某个等位基因的多态性标记联系起来，进而发现疾病易感基因。上世纪80年代末90年代初，连锁分析被广泛应用于肿瘤的易感性研究，发现了一系列乳腺癌和结直肠癌的易感基因。这其中包括APC（Adenomatous polyposis coli）、ATM（Ataxia?Ctelangiectasia mutated）、BRCA1/2（Breast-cancer gene 1/2）、PTEN（Phosphatase and tensin homologue）、TP53（Tumor protein p53）等经典的癌基因[4]。尽管连锁分析在发现肿瘤易感基因方面取得了很多重要发现，但是要发现那些具有较低的致癌风险，主要影响散发性肿瘤的肿瘤易感基因，连锁分析却并不适用[5]。 　　单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）是人类可遗传的变异中最常见的一种多态性，是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，约占所有已知可遗传的变异中