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视网膜缺血再灌注损伤保护作用研究进展 　　[摘要] 目前对视网膜缺血-再灌注损伤保护作用的研究很多,因为其机制的复杂性导致了对其保护的多元化,本文综述了近年来对视网膜缺血-再灌注的保护方法的研究的文献,对视网膜缺血-再灌注的机制、保护的进展作了较为详尽的综述。 　　[关键词] 视网膜缺血-再灌注;保护;细胞因子 　　[中图分类号] R365[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2009)08(a)-005-02 　　 　　视网膜缺血-再灌注(retinal ischemia reperfusion,RIR)损伤主要发生在视网膜缺血性疾病和青光眼及各种影响眼内压的手术操作中。缺血-再灌注损伤是在缺血性损伤的基础上发展而来的,再灌注可以使可逆性缺血损伤加重,甚至转化为不可逆性损伤。所以RIR损伤会对视网膜的生理功能产生极大的破坏。因此探索RIR损伤机制,减轻或防止缺血-再灌注引起的损伤,保护视网膜功能,在视网膜缺血性疾病和青光眼的防治中具有十分重要的意义。本文就RIR损伤的主要机制和RIR损伤的保护的研究进展综述如下: 　　1 减轻或者阻断刺激性氨基酸神经毒性的药物 　　研究已经证实,在RIR损伤动物模型中有刺激性氨基酸的增多,刺激性氨基酸主要是指谷氨酸和天冬氨酸。特别是谷氨酸的增多[1-2],在RIR损伤中有很大的毒性作用。RIR过程中,由于神经细胞缺血低氧,神经元及轴突的能量代谢出现障碍,这时能量依赖性的递质(如谷氨酸)重新摄取途径被切断,使突触间谷氨酸递质含量明显升高,刺激性氨基酸与后突触膜受体结合后可以改变膜的通透性,引起Na+、Ca2+等内流增加,造成细胞的损伤。在视网膜中,刺激性氨基酸主要通过与受体的结合而发挥作用,视网膜中至少有5种可区分的不同的刺激性氨基酸受体存在,其中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异■唑丙酸(AMPA)2种亚型可以引起神经细胞的损伤,所以阻断刺激性氨基酸的作用受体就可以阻断刺激性氨基酸的作用,从而可以减轻视网膜的损伤。 　　1.1 NMDA受体拮抗剂 　　MK-801[3]是NMDA受体的拮抗剂,由于阻断了NMDA与刺激性氨基酸的结合而对视网膜发挥了保护作用。Eliprodil[4]是一种选择性NMDA拮抗剂,Kapin等[5]研究发现它可以减轻缺血-再灌注大鼠的视网膜的损伤。而且腹腔注射Eliprodil 可以完全阻断玻璃体注射NMDA诱导的视网膜节细胞的丢失和胆碱乙酰基转移酶活性的下降。 　　1.2 阻断AMPAKA受体 　　AMPAPKA受体激活,引起Na+、Ca2+内流发生早且持续时间短,6-氰-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮(CNQX)为AMPAPKA受体竞争性拮抗剂,对视网膜缺血-再灌注损伤保护作用优于MK-801[6]。 　　1.3 钙通道阻滞剂 　　缺血-再灌注过程中Ca2+大量内流,导致细胞内胞质Ca2+超载,从而引发胞内一系列酶活化,导致神经细胞死亡。实验证明,钙阻滞剂洛美利嗪[7]对RIR有保护作用。其机制归因于它减少细胞内Ca2+升高,对抗NMDA的视网膜毒性,减轻RIR后nNOS表达的增加。 　　1.4 减少谷氨酸释放药物 　　钠通道阻滞剂利鲁唑[8]可以阻断电压敏感的Na+通道,活化一种新的背景K+通道,而这两种通道在视网膜神经节细胞层、内核层和外核层高度表达。因此它减少缺血引起的去极化,防止谷氨酸受体过度刺激、抑制突触谷氨酸释放,阻断NMDA受体的突触后效应,在RIR过程中它可减轻视网膜神经节细胞的凋亡和坏死及减轻内、外核层神经元坏死,并发挥抗RIR损伤作用。 　　2 细胞因子 　　RIR与细胞因子之间的作用非常复杂。RIR中产生的很多细胞因子有保护作用,如BDNF、PEDF、bFGF、ADF、CNTF等。它们通过不同的机制保护视网膜的功能,其作用机制到目前为止还不太清楚。也有因子参与了对RIR损伤,如白细胞介素-1在RIR中的损伤作用已得到许多实验证实[9]。也有动物实验表明,缺乏TNF的大鼠,对RIR后神经节细胞的丢失无影响,而缺乏TNF受体1的大鼠明显减少RIR后神经细胞的丢失。缺乏TNFR-2的大鼠加重RIR后神经细胞的丢失。选择性抑制TNFR-1的功能也是减轻RIR损伤的新途径[10]。 　　3 干预白细胞的药物 　　实验结果表明,RIR损伤时可见大量白细胞浸润[5],聚集的白细胞可以阻断血流导致无复流现象、产生超氧化物自由基、产生炎性细胞因子导致视网膜的损伤。白细胞向血管内皮细胞的黏附和炎症部位聚集是一个多步骤的过程,每一过程由不同黏附分子介导,白细胞和黏附分子在缺血和再灌注损伤中的作用正逐渐得到人们的重视。 　　3.1 免疫抑制剂 　　Tacrolimus(即F