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靶向表皮生长因子受体药物治疗肝癌研究进展 　　【摘要】由于肝癌起病隐匿，绝大部分患者确诊时已属于肝癌晚期，手术切除率低，故复发率高，预后差。表皮生长因子受体在肝癌细胞中高表达，其高表达与不良预后相关。如今，已有多个针对这些潜在的治疗靶点的靶向治疗药物被开发出来，且在临床应用中取得了良好的效果。本文把当今临床上常用靶向表皮生长因子受体治疗肝癌的药物研究进展做一综述。 　　【关键词】肝癌；靶向；表皮生长因子受体；研究进展 　　doi：10.3969j.issn.1004-7484（x.2013.10.826文章编号：1004-7484（2013-10-6251-01 　　具有抗血管形成的靶向药物目前认为对晚期肝癌（肝细胞癌具有显著的临床疗效。近年来靶向EGFR药物已成为肿瘤治疗的新热点，其抑制剂则是最受关注的领域之一[1]。表皮生长因子受体高表达于多种恶性肿瘤，且EGFR高表达的恶性肿瘤患者预后不良。肝细胞肝癌具有很强的血管再生能力，包括有很高的EGFR浓度及微血管密度，因此，EGFR信号通路是治疗的主要依据和靶点，故探讨靶向EGFR成为肝癌治疗研究的热点[2]。目前靶向EGFR治疗肝癌的药物常见有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂，另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体。 　　1受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼及CI-1033、凡德他尼等 　　1.1吉非替尼吉非替尼在肝癌治疗中通过在G1S检验点中发挥作用从而抑制肿瘤细胞增生同时诱发凋亡[3]。研究表明吉非替尼可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，诱导肿瘤细胞的凋亡。前期的研究已表明吉非替尼能诱导肝癌细胞凋亡[4]。尽管吉非替尼的体外研究证明其能阻断EGFR活性从而推断其抗肿瘤作用。但是在一项31例的原发性肝癌晚期患者的使用中其二期的临床试验结果显示：完全缓解的患者为0例，部分缓解的患者为1例，故认为吉非替尼单一用药治疗晚期肝癌无效。国内有学者[5]曾进行吉非替尼联合卡培他滨治疗晚期肝细胞癌的疗效观察，疗效并没有预想的理想，但是研究人员发现吉非替尼联合卡培他滨在实验肝细胞肝癌者中的耐受性非常好，没3级以上的血液学毒性反应。目前联合用药是吉非替尼下一步研究的方向。 　　1.2厄洛替尼厄洛替尼作用机制是在细胞内与底物竞争，抑制EGFR―TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其调亡。韦玮[6]通过研究西妥昔单抗联合厄洛替尼对人肝癌细胞的体外抑制作用，结果显示：单药厄洛替尼对HepG2、Bel7402细胞增殖的抑制作用亦呈时间和浓度依赖性，厄洛替尼与西妥昔单抗联合作用于HepG2、Bel7402细胞所体现出的抑制细胞增殖作用优于单独用药。 　　1.3拉帕替尼拉帕替尼可阻断EGFR和HER2下游区发信号途径，通过抑制受体自磷酸化作用，对HER2过度表达的癌细胞起作用。Ramanatha等[7]把拉帕替尼对肝癌的治疗作用进行临床试验，结果显示，无进展生存期为2.3个月，中位生存期为6.2个月；而且在其临床副作用方面拉帕替尼的副作用较传统化疗药物小。拉帕替尼能同时用于存在异常表达的EGRF和HER2两种生子因子受体的多种肿瘤，因此拉帕替尼在癌症治疗领域中的积极潜在价值仍有待进一步研究和讨论。 　　1.4CI-1033CI-1033是HER-2、EGFR和ErbB-4的不可逆抑制物。临床试验中本产品通过对88例患有晚期实体瘤疗效显示，CI-1033其对erbB族酪氨酸激酶的4个成员都有不可逆的抑制作用，所以CI-1033可能具有更好治疗肝癌的潜能[8]。 　　1.5凡德他尼凡德他尼同时做用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性地抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸苏氨酸激酶，即主要具有抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2和中等的抗EGFR活性的特点。VEGFR-2在肿瘤的血管发生过程中起着重要作用，它的过度表达提示不良预后。临床前研究表明，即使对第一代TKIs耐药的肿瘤模型，Z6474仍有抗瘤活性。 　　2作用于受体胞外区的单克隆抗体（Ab，包括西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、及马妥珠单抗等 　　2.1西妥昔单抗是一种针对EGFR胞外部分的单克隆抗体，机制通过竞争EGFR分子上的特殊结合位点，阻断配体对受体的激动作用，并通过EGFR的内吞、失活，下调其在胞膜的表达水平。同时还可激活抗体依赖的细胞毒作用起到细胞杀伤效应[9]。目前韩春蕃[1]通过临床试验研究IGF-IR信号通路在西妥昔单抗抗HepG2细胞增殖中的作用，结果显示aIR3可协同西妥昔单抗对HepG2细胞的增殖抑制作用，同时发现IGF可拮抗西妥昔单抗对HepG2细胞的增殖抑制作用。 　　2.2尼妥珠单抗尼妥珠单