第12章——抗真菌抗生素课件.ppt

β-（1,3）-D-葡聚糖合成酶 Fks1的转录受到细胞周期的调节，它与细胞壁的重建相连；Fks2的转录依赖于钙调蛋白。一个关键的调节蛋白似乎是Rho1，它不仅与Fks蛋白发生交互作用，同时与蛋白激酶C（Pkc1）发生作用。 这个蛋白在酵母的肌动蛋白（actin）细胞骨架装配途径和有丝分裂活化蛋白（mitogen-activated protein，MAP）激酶级联放大中，是一个研究的比较透彻的调节蛋白。由于Rho1蛋白与多种蛋白发生交互作用，因而认为该蛋白是一个关键的开关，它启动或终止β-（1,3）-D-葡聚糖的合成。 Rho1似乎依赖于鸟嘌呤-核苷交换因子，其由Rom1和Rom2蛋白提供。Rom2通过与细胞壁有关的信号糖蛋白Wsc1和Mid2活化。Rho1蛋白的活化不仅激活β-（1,3）-D-葡聚糖合成酶，同时激活MAP激酶级联放大和影响肌动蛋白的合成。 A：由两性霉素B在细胞膜上产生的孔道；B: 两性霉素B与细胞膜上的胆甾醇以氢键的形式结合，从而破坏细胞膜的结构产生孔道 两性霉素B的应用 两性霉素B适用于治疗大多数深部真菌病,如隐球菌、假丝菌、曲霉菌、毛霉菌、球孢子菌、膜组织胞浆菌和芽生菌等引起的各种脏器和全身感染；也可用于治疗皮肤和粘膜真菌病,以及使用广谱抗生素时预防并发真菌病。两性霉素B可作为全身或深部真菌感染的首选药物,如隐球菌脑膜炎、真菌性菌血症、真菌性心内膜炎、肺部真菌感染、真菌性肠炎、真菌性角膜溃病及阴道炎等。 两性霉素B的应用 尽管两性霉素B是一个最为重要的抗真菌药物，但由于其较窄的治疗指数（therapeutic index），使其在临床应用上受到了一定的限制。为了改变这一不足，近年来，对两性霉素B脂质体的研究取得了很大的成功。 目前已经有多种两性霉素B脂质体剂型被用于临床，从而有效地改善了高剂量使用时对哺乳细胞的毒性。 因为在脂质体中，药物能够定向地到达真菌细胞膜，与细胞膜中麦角甾醇发生作用。 两性霉素B 两性霉素B和制霉菌素A1的化学结构 2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制 Fryberg在研究一组耐药性白念珠菌时发现：耐药性的产生是由于麦角甾醇的生物合成途径受阻，而耐药性的高低与细胞膜中累积的麦角甾醇中间体的种类有关，如累积?8-甾醇中间体的菌株对多烯类药物的耐受性程度比累积?7-甾醇中间体的菌株的耐受性要高，而其又比累积?5，7-甾醇中间体的菌株的耐受性要高。 2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制 Kelly等对两株（一株是用药前，另一株为用药后）来自于用抗真菌药物治疗失败的爱滋病病人的新型隐球酵母（Cryptococcus neformans）进行了研究，发现菌株的耐药性与细胞膜中甾醇的种类有关：用药后采集的一株耐药菌，其因为缺失?8，7-甾醇异构酶而导致麦角甾-5,8,22-二烯醇、麦角甾-8,22-二烯醇、fecosterol和麦角甾-8-烯醇的累积，而没有麦角甾醇的合成（其是用药前菌株细胞膜的主要甾醇成分）。 2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制 最近，Mbongo等进行两性霉素B对杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）的耐药性研究发现：其细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变，致使细胞膜的流动性发生了变化以及减低了药物对细胞膜的亲和力。 2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制 尽管早在20世纪70年代初，Capek和Simek报道了在皮肤寄生的真菌中有一种诱导酶系统能够降解制霉菌素，但至今还没有发现类似的报道。因此，由于药物结构被修饰或被破坏不是造成真菌耐药性的主要作用机制。同样，由于多烯类药物不需进入菌体胞内发挥作用，因此，外排机制似乎也不是产生耐药性的主要作用机制。 （三）、作用于真菌细胞膜中鞘磷脂的抗真菌抗生素 鞘磷脂是真菌和哺乳动物细胞膜必要的组成成分，借其信号传导来控制细胞的分裂、增殖和凋亡。已经发现的这类抗真菌抗生素有：来源于出芽短梗霉（Aureobasidium pullulans）代谢产物的aureobasidins、来源于小单胞菌的rustmicin（galbonolide A）和galbonolide B、来源于哥斯达利加植物真菌的khafrefungin，以及来源于其他微生物代谢产物的多球壳菌素（myriocin）、脂黄菌素（lipoxamycin）、鞘脂菌素（sphingofungins）和绿啶菌素（vindofungins），另外，由真菌代谢产物分离得到的澳苍螺菌素（australifungin）可以抑制神经鞘氨醇N－乙酰转移酶（此酶使神经鞘氨醇酯化为神经酰胺）。 鞘磷脂的生物合成途径以及一些药物的作用位点 （四）、作用于真菌细胞表面结构的其他抗真菌抗生素