张爱华-难治性肾病发病机制及治疗进展课件.ppt

张 爱 华 南京医科大学附属南京儿童医院肾科 Mobil:Email: zhaihua@njmu.edu.cn;概述;肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，伴或不伴有肾小球滤过率（GFR）下降，肾脏病理学检查异常或肾脏损伤（血、尿成分或影像学检查异常） GFR60ml/min/1.73m2≥3个月，有或无肾脏损伤证据;激素依赖(SD)：对激素治疗敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者 激素耐药(SR)：指足量激素治疗4周无效的肾病综合征患者，除外感染和遗传因素，其中包括初治耐药和复发后变为对激素耐药（后期耐药者） 反复发作(FR)：指肾病综合征患者经治疗缓解后半年内复发2次以上，或1年内复发3次以上者。复发是指经激素正规治疗完全缓解后7天内连续3天尿蛋白定性≥3＋。 ;原发性糖皮质激素耐药性肾病综合征各种病理类型均可出现，常见的病理类型有：;难治性肾病病因 ;既往研究中一直将GR?与GR?等同视之，直到1995年，Bamberger等才首次提出“GR?是一种内源性GR?效应拮抗因子” 的观点。 何庆南等研究认为INS患儿外周血单个核细胞内GR?与 GR?表达比例失调， GR?表达亢进， 是导致继发性激素抵抗的一个重要因素。 近年来GR基因NR3C1与GC耐药的关系受到重视，陆续有报道NR3C1基因突变可导致家族性GC耐药或获得性GC耐药。;难治性肾病病因 ;11?-羟基类固醇脱氢酶(11?-HSD)是 GC代谢酶，体内有11?-HSD1和11?-HSD2两种类型， 其中11?-HSD2为单一氧化酶， 通过催化皮质醇的氧化反应将其失活为可的松。 研究显示：11?-HSD2表达水平和活性增加，能使GC失活，引发GC耐药现象。;肾活检表现为重度系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾炎等病理类型的肾病综合征，往往对激素的反应差，易成为难治性肾病综合征 继发性肾病综合征，如糖尿病肾病、脂蛋白肾病、乙肝病毒相关性肾炎、艾滋病毒相关性肾炎、肿瘤合并的肾病综合征，多为难治性肾病综合征 ;激素治疗不规范 ;并发症 ;并发症 ;遗传因素 ;NPHS2基因突变;2003年Lowik等分析了10例散发性SRNS病理表现为FSGS的患儿，发现1例女孩存在基因内含子9的突变。 2004年Ruf 等对115例散发性SRNS患者进行了基因突变分析，发现8例存在突变，其中男性发生率为3/60，女性发生率为5/55，其中1例女性合并Willm’s瘤，4 例女性表现为孤立性SRNS，2例男性合并有泌尿生殖系统畸形，1例男性表现为女性表型。;日本学者曾对6例SRNS患者(FSGS和MCNS)进行7个疗程的低密度脂蛋白提取法治疗，发现：4例患者获得完全缓解，1例不完全缓解;激素耐药型FSGS患儿血管紧张素转换酶(ACE) D等位基因频率明显高于对照组。 SRNS患儿肾组织ACE mRNA 的表达增高;难治性肾病病因 ;难治性肾病治疗 ;对症治疗 ;糖皮质激素-强的松 ;糖皮质激素-甲强龙冲击治疗 ;甲基强的松龙用量15-30mg/kg/次(总量≤1g)，置于10%GS 100ml，1～2 h 内滴入，连用3 d 为1个疗程，冲击后48 h，继以泼尼松1～2 mg/kg.d隔日顿服维持，间隔1～2周再使用第2个疗程，一般应用 2～3个疗程 大剂量甲基强的松龙冲击时需掌握3L原则：不要太晚(Late)使用; 不要太低(Low)剂量; 不要太长(Long)时限。建议1个疗程有效后不必再使用，对CD4与CD8增高者均有效，根据血白细胞、CD4、CD8的变化考虑是否需要再使用下一疗程 下列情况禁止使用甲基强的松龙冲击治疗：①白细胞3000/mm3；②CD4细胞200/ul；③CD8细胞100/ul；④伴活动性感染；⑤高血压;免疫抑制剂：环磷酰胺（CTX） ;为烷基化抗细胞代谢药，是目前用于治疗SRNS研究最多、应用最广泛的细胞毒类药物 主要作用于细胞分裂周期S 期，药理作用与其减少B细胞分泌抗体有关，并可干扰DNA的合成，还可抑制T细胞介导的非特异性炎症。 主要用于常规激素治疗无效或大剂量激素冲击无效的SD和FR。;传统用法：CTX 2-2.5 mg/Kg.d，疗程8-12周，可延长NS的缓解期，但副作用大。 目前常采用冲击疗法;CTX总量不超过150 mg/Kg（性腺损害阈值为300 mg/Kg） 治疗日给予10%葡萄糖25-50 ml/Kg水化 CTX冲击过程中辅以泼尼松0.5-1.0 mg/Kg隔日顿服，并渐减量。 注意事项：如中断CTX治疗而复发者，只要CTX累积量不超过前述总量，还可继续用药，治疗仍会有效。剂量饱和后仍复发，1年内禁止再次使用。 副作用：近期出现脱发、胃肠道反应、外周血白细胞下降、感染及血尿等，远期