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同型半胱氨酸和脑梗死相关性研究进展 　　 中图分类号：R743 R255.2 文献标识码：A 文章编号：1672-1349（2012）01-0095-03 　　 　　 同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）又称为高半胱氨酸,是一种含巯基氨基酸，为蛋氨酸代谢途径中形成的一种中间产物。随着检测技术的发展，近些年Hcy与脑血管疾病的关系已成为研究的一个新热点。越来越多的研究表明，高同型半胱氨酸血症(hyperhomocystein- emia，HHcy)可引起内皮细胞受损、血管平滑肌细胞增殖、脂质过氧化和血液凝固性增高等病理生理变化［1-4］，是导致动脉粥样硬化性脑梗死发生和复发的独立危险因素［5］,并与脑血管性死亡事件密切相关［6］。现就Hcy的代谢、影响因素及其与脑梗死相关性的研究进展进行综述。 　　1 Hcy的代谢 　　 Hcy是人体的必需氨基酸之一，在血浆中70%～80%的Hcy以二硫键形式与血浆蛋白结合，20%～30%自身结合成二聚体Hcy，约1%的Hcy以自由硫醇形式存在于循环中。在生理状况下Hcy存在多个代谢途径［7］:①Hcy与丝氨酸在胱硫醚β-合成酶(cystathionine B-synthe tase,CBS)催化下，以维生素B?6为辅因子，生成胱硫醚和水，胱硫醚进一步裂解为半胱氨酸和α-丁酮酸;② Hcy在二甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)的作用下,以维生素B??12为辅因子,以甲基四氢叶酸为甲基供体,甲基化生成蛋氨酸；③Hcy直接释放到细胞外液。 　　2 Hcy水平升高的影响因素 　　2.1 遗传因素 　　2.1.1 MTHFR基因 人的MTHFR基因定位于常染色体1p36.3，包括11个外显子和10个内含子，cDNA全长2.20 kb。MTHFR基因至少有7个位点易发生C→T碱基变异，分别位于559、677、692、764、985、1 015和1 081，目前研究认为位于第4外显子的C677T碱基突变最为常见［8］。基因在667位上碱基T置换成了碱基C，使其编码的丙氨酸被缬氨酸代替，产生活性降低且不耐热的MTHFR，致血浆Hcy水平升高［9］。其中MTHFR突变分为CC(野生型）、CT(杂合型）、TT（纯合型）突变，其中TT突变则对该酶的活性影响最大［10］。目前对MTHFR突变型基因与缺血性卒中发病关系的研究未获得统一结论，可能与研究涉及的人群不同有关。Casas等［11］纳入了111项研究6 324例卒中患者，发现TT基因型的卒中风险比CC型高26%。Somarajan等［12］研究发现，印度北部人群中MTHFR基因型的C677T基因多态性与缺血性和出血性脑卒中均无关，但HHcy与缺血性脑卒中的MTHFRC677-TT基因型有关。 　　2.1.2 CBS基因 人的CBS基因定位于21q22.3，cbsDNA全长约30 kb，有23个大小介于（42～209） kb的外显子构成。目前CBS基因突变有100个以上，其中2个与冠心病和脑卒中有关，位于278密码子的T833C和位于307密码子的G919A最为常见。前者是异亮氨酸代替了苏氨酸，后者编码的甘氨酸替代了丝氨酸［13］。其突变可能影响了CBS亚单位与血红素和5’-磷酸-吡哆醇的相互作用，从而使CBS的活性降低进一步导致Hcy水平升高［14］。南光贤等［15］研究发现，CBS T833C、G919A位点突变在青年缺血性脑卒中组与对照组基因分布、纯合子频率和等位基因频率无显著差别(P0.05),认为这些位点的突变不是脑梗死潜在的遗传候选因素。 　　2.2 营养因素 维生素B??12、维生素B?6、叶酸是Hcy代谢辅酶，其水平与Hcy水平呈负相关。当摄入不足时，上述三种酶活性降低，可导致Hcy水平升高。通过对8项标准随机化临床研究进行的荟萃分析提示，补充叶酸、维生素B??12可以降低18%脑卒中事件的发生，当血浆Hcy水平降低幅度大于20%时，这一效应更为突出［16］。但对于维生素B?6缺乏是否引起HHcy的观点尚不一致。 　　2.3 其他因素 Hcy水平与疾病、药物、年龄、性别、种族、生活习惯等有关。如肾组织破坏、肾功能受损时，导致存在于肾组织中的与Hcy代谢有关的酶类缺乏或活性丧失引起Hcy代谢、排泄受阻、细胞内集聚，进入血液循环，引起Hcy水平升高［17］。此外2型糖尿病、甲状腺功能低下、恶性贫血、某些癌症(如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等)、急性淋巴细胞性白血病、实体瘤和银屑病血浆中Hcy浓度均可升高。血浆Hcy还受药物影响，如避孕药、抗癫痫药、利尿剂、左旋多巴、阿扎立平等可使Hcy水平升高。Hcy水平可随年龄增长而升高，男性高于女性，其原因可能为雄