血清PON1活性和冠状动脉粥样硬化研究新进展.docVIP

血清PON1活性和冠状动脉粥样硬化研究新进展 　　【摘要】 对氧磷酶(Paraoxonase，PON)基因家族有PON1、PON2和PON3三个成员。PON1是一种与高密度脂蛋白（HDL）相关的酯酶，它能够水解有机磷；PON1的遗传多态性与冠心病的发生、发展密切相关，可能是冠心病的独立危险因素；PON1的活性与冠状动脉粥样硬化呈负相关；PON1以HDL为载体，与载脂蛋白A1（apoA1）紧密结合，通过抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰，降低体内氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）水平，并破坏已形成的OX-LDL中的具有细胞毒性的溶血磷脂，因而起到抗冠状动脉粥样硬化的作用。 　　【关键词】 对氧磷酶；基因多态性；冠状动脉粥样硬化；高密度脂蛋白；氧化型低密度脂蛋白 　　 　　1 PON1生化特性 　　 　　PON家族是由PON1，PON2，PON3三大成员组成的.其中PON1的抗动脉粥样硬化最为重要。PON1主要由肝脏合成，只存在于血浆的高密度脂蛋白中，相应蛋白质大小为40 kD，其在人体组织中的表达尚未有报道。P0N1在血清中主要以HDL为载体，通过与ApoA1紧密结合而发挥作用，即通过抑制LDL的氧化修饰，降低体内OX-LDL水平，并破坏已形成的OX-LDL中的具有细胞毒性的溶血磷脂，因而起到抗动脉粥样硬化的作用。 　　 　　2 PON1的基因多态性与冠状动脉粥样硬化 　　 　　2．1 PON1的编码基因多态性 PON1有2个常见的遗传多态性，192位的谷氨酰胺／精氨酸替换(G／A192)和55位的甲硫氨酸／亮氨酸替换(M／L55)。多项研究表明这些多态性可以影响血清中PON1浓度、活性及对多种底物的水解效率，证实与冠心病（CHD）以及血浆总胆固醇和LDL胆固醇水平变 　　化相关。Wheeler等最近分析了已报道的43项基因相关性研究的数据，合计超过11 000名病例与113 000名对照，发现PON1 A192同CHD存在相关性。实验室研究证实，PON1-l92AA和55LL的水解活性最高，而192GG和55MM活性最低，杂合子活性介于两者之间。PON1的抗氧化活性与水解活性负相关，故192GG和55MM 的抗氧化活性最高[１]，研究结果也显示PON1基因的Q/R192与冠心病发病密切相关。但刘瑞等[2]有研究证实G/A192多态位点与中国人冠心病无相关性。苏显鸣、崔长琮等对动脉造影确诊的222例冠心病患者和164例非冠心病患者，采用PCR-酶切法检PON1-基因192位Gln-Arg多态性并进行对比分析，结论陕西汉族人群PON1-192位Gln-Arg基因多态性与CHD发病之间无相关性[3]。研究表明PON1的活性可能比基因型更重要，血清中PON1低水平与冠心病密切相关。 　　2．2 PON1上游启动子的基因多态性 　　现在发现在PON1上游启动子区存在3个多态性位点T一108 C、A，一162 G、G，一909 C、G，且这些多态性能影响PON1的基因表达水平和PON1血清活性水平。也有资料只证实T一108 C、A基因多态性能影响PON1的转录和浓度[4] 。Leviev等报道T一108 C、A基因多态性为冠心病的一个独立危险因子[5] 。邵海琴 、张英等探讨中国人对氧磷酶-1启动子基因一909 C、G遗传多态性与CHD及其血脂水平的关系。应用多聚酶链反应(PCR)对86例冠心病患者和128例正常对照者PON1基因酶切位点的限制性片段长度多态性(RFLP)进行分析。结果发现PON1启动子基因一9O9 C／G位点存在多态性，但PON1基因启动子一909 C／G多态性与中国人CHD无关联[6]。同时Victoria等认为一108、一162、一909都能影响PON1的表达，但三者之间无加和性，它们对PON1活力水平的影响受其临近的多态性位点的相互作用以及环境因素的影响，但受哪些多态性位点及环境因素的影响还不清楚。 　　这些相互矛盾的结论提示我们尚需要进步研究PON1的基因型在动脉粥样硬化中的确切的作用。目前不少研究提示PON1血清浓度和活性是冠心病更好的预测因子 ，因此更多的研究将会转向PON1血清状态的调节。对PON1基因的进一步研究亦会逐渐以发现对其基因表达和血清状态起关键作用的点突变和多态性位点为重点研究方向。 　　 　　3 血清PON1活性水平与冠状动脉粥样硬化 　　 　　Ayub等[7]直接测量冠心病患者血清PON１的活性，发现PON１水平仅为对照组的一半，而且发生心肌梗死的患者在心肌缺血胸痛发作前的数小时内PON１活性就有明显降低。杨玉恒等已报道采用分光光度法测定61例非冠心病患者和151例冠心病患者的血清PON１活性，以冠状动脉照影结果作为分组依据，发现冠心病组血清PON１活