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膝骨性关节炎易感性和相关基因多态性研究进展 　　【关键词】膝骨性关节炎；易感性；基因多态性 　　中图分类号：R684.3 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.024 　　膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种常见于老年人群的骨关节疾病，主要表现为滑膜炎、进行性软骨损失、骨赘形成和软骨下硬化为特征的慢性疾病。目前手术联合非手术的综合治疗方式使KOA患者生活质量有一定的改善，但因其发病缓慢且病情易反复，该病致畸率仍颇高。KOA已被认为是一种多因素（比如：年龄、炎症、肥胖、损伤等）和多基因型疾病，且有许多最新研究报道，其基因位点的多态性极有可能增加了KOA的易感性。因此了解基因多态性与KOA易感性的关系，对KOA的诊断、治疗及预后将会有重要的临床意义。笔者就此做如下综述。 　　1解整合素金属蛋白酶-12（a disintegfin and metalloprotease 12，ADAM-12）基因 　　ADAM-12又名鼠融合素-α，最初由Yagami等发现，其定位于人的10（q26.3）号染色体上。ADAM-12是一种具有细胞结合和细胞信号传导特性的活性金属蛋白酶。研究发现，在KOA患者的血清中ADAM12-S蛋白高度表达，且这种升高与疾病的严重程度相关[1]，另有资料显示[2～4]，ADAM-12基因的表达及其基因的突变与骨关节炎密切相关，这初步提示，该分子基因多态性很可能与KOA易感性相关。Poonpet等[5]在一项评估ADAM-12（rs3740199）多态性与KOA在泰国人群中的易感性之间是否存在相关性中发现，ADAM-12中的rs3740199位点多态性与泰国男性患者的KOA易感性相关，且其携带有CC基因型的个体罹患KOA风险最高。在基于以中国汉族人群的病例对照研究[6]发现，其基因位点rs3740199的变化能显著影响中国汉族人群患KOA的易感性。此外有研究发现[7]，该分子位点 rs1871054多态性被发现和中国汉族人群罹患KOA易感性显著相关。Wang等[8]通过进一步的研究同样发现，ADAM-12基因内的rs1871054多态性是增加骨关节炎（OA）易感性和严重性的风险因素。截止目前关于KOA易感性与ADAM-12基因多态性的报道和研究还尚少。 　　2白介素因子基因 　　2.1白介素-1（interleukin-1，IL-1）基因IL-1作为一种常见的细胞因子，其包含两种亚型，即IL-1α、IL-1β，该基因位于人2号染色体。IL-1及其传导通路在KOA的发生和发展中作用不容忽视。该分子能通过不同途径影响软骨的分解和合成代谢，从而引发软骨的代谢失衡，最终导致KOA的发生。研究表明IL-1位点基因多态性可增加KOA易感性[9]。有研究报道[10]，IL-1β位点rs16944-511C/T、rs114363+3954C/T和rs1143627-31C/T为单体型TCT和CCC时，罹患KOA风险性极大增加。另外，Na等[11]首次报道IL1R1多态性与中国西北汉族人群膝关节OA易感性相关。目前虽然对该分子易感性与KOA研究较多，但得出的结果尚存在争议[12]，究其原因可能是KOA在不同群体、地域环境、性别及年龄等因素都会对其造成一定的影响。 　　2.2白介素-4（interleukin-4，IL-4）基因IL-4是一种强的软骨保护性细胞因子，该基因内的多态性可能是OA的危险因素。研究显示[13～14]，OA患者外周血中sIL-4R浓度明显高于健康对照组，且与该病的严重程度成正相关。这初步表明白介素-4基因多态性与KOA易感性有关。Yigit等[15]通过调研了202名膝关节OA患者，同期抽取180名健康者做对照，通过分离基因组DNA并使用特异性引物的聚合酶链反应方法，随后进行限制性片段长度多态性（RFLP）分析测定IL-4基因70 bp可变数量的串联重复（VNTR）多态性。研究显示，IL-4基因内含子3 VNTR多态性可能是土耳其研究人群中膝关节OA的遗传易感因素。 　　2.3白介素-16（interleukin-16，IL-16）基因IL-16是一种多效应细胞因子，在炎症性疾病的病理生理过程中起重要作用。IL-16在与膝关节OA相关的滑膜炎和软骨破坏的发病中扮演重要作用，且该细胞因子水平的变化与疾病易感性和严重性有一定相关性，而其表达水平主要受细胞因子编码基因中的单核苷酸多态性的影响。说明该分子基因多态性与膝关节OA易感性相关。Liu等[16]在检测IL-16 三个位点（rrs4778889、rs4072111）单核苷酸多态性与原发性膝关节骨性关节炎的易感性时发现，其携带有T/G基因型在rs