乳腺癌术后使用曼月乐降低三苯氧胺引起子宫内膜病变相关的研究.docVIP

乳腺癌术后使用曼月乐降低三苯氧胺引起子宫内膜病变相关的研究 　　摘要：三苯氧胺（Tamoxifen、TAM）是雌孕激素受体阳性乳腺癌患者术后辅助治疗的首选药物，但其类雌激素效应会引起一系列妇科并发症，其中以增加子宫内膜癌风险最为严重。目前有报道指出曼月乐（左炔诺孕酮宫内缓释系统、LNG-IUS）能有效预防TAM所导致的子宫内膜病变。本文旨在阐述TAM对乳腺癌患者的双向作用，探讨LNG-IUS对TAM所致子宫内膜病变的治疗、预防作用及其应用对乳腺癌发生率的影响。 　　关键词：乳腺癌术后；曼月乐；三苯氧胺；子宫内膜病变 　　乳腺癌是世界范围内最常见的癌症，位居女性死亡率第二位[1]，同时它也是一种激素依赖性肿瘤，其发生发展受到体内激素水平的影响。对于雌激素和或孕激素阳性的乳腺癌患者，手术治疗+术后辅助内分泌治疗是最佳治疗方案。其中内分泌治疗中以TAM最为常用，但其抗雌激素和类雌激素样双重作用引起了治疗相关的妇科并发症。LNG-IUS因能有效预防乳腺癌术后服用TAM导致的子宫内膜病变而得以小规模临床应用，但目前临床尚不能明确LNG-IUS对TAM引起子宫内膜病变的治疗的有效性及安全性。 　　1 TAM在乳腺癌患者中的应用 　　1.1 TAM在乳腺癌术后辅助治疗中的应用： 美国临床肿瘤实践指导委员会和美国病理学家事务委员会的专家起草了一份指南，指出：检测所有期别的浸润性、复发性乳腺癌的雌、孕激素受体状态可以使雌孕激素阳性患者生存获益[2，3]。乳腺癌内分泌治疗中以TAM治疗最为常见，TAM是第一代选择性雌激素受体调节剂[4]，其具有拮抗雌激素和激动雌激素双重特性，TAM对乳腺组织主要发挥拮抗雌激素作用，通过与雌激素共同竞争靶细胞中的ER形成复合物，复合物在进入胞核后会减少细胞质内的ER，该种复合物若在细胞核内停留过久，就会使细胞质内的ER长时间处于缺乏状态，从而使细胞质受体逐渐减少，直至耗尽，TAM就会体现出长期的雌激素拮抗性，从而到达辅助性治疗效果[5～7]。 　　1.2三苯氧胺对子宫内膜类雌激素作用 此外，关于TAM治疗乳腺癌而导致的子宫内膜不良反应的文献报道较多[8]。有国外文献显示[9]，TAM所导致的子宫内膜形态学变化根据体内激素水平不同也会有所不同，主要有子宫内膜癌、间质蜕膜化、子宫内膜增生或萎缩、息肉等。关于TAM与子宫内膜癌间的关系尚存在着一定争议，从临床试验及流行病学研究来看，长期服用TAM的乳腺癌患者，发生子宫内膜癌的风险更大。据国外大规模研究结果显示，与未应用TAM者相比，服用TAM进行治疗的患者罹患子宫内膜癌的概率高出约2.53倍，同时此概率还会随用药时间的延长而上升。另外，还有研究显示，服用TAM的乳腺癌患者，明显比非TAM治疗者的宫内膜癌恶性度更高，生存率更低。 　　2 LNG-IUS的作用机制 　　LNG-IUS的作用主要体现在其稳定释放的左炔诺孕酮对子宫内膜的强烈抑制及阻断某些生物活性物质的合成作用方面。LNG-IUS每日恒定释放20ugLNG至宫腔，仅10%释放到体循环中，体循环中的孕酮水平明显低于其他避孕药物，从而降低体循环孕酮的不良反应。局部高浓度的LNG下调了子宫内膜的雌、孕激素受体，使子宫内膜对血循环中的雌二醇（E2）失去敏感性，子宫内膜腺体萎缩、基质水肿、蜕膜化，动脉管壁增厚，螺旋小动脉抑制及毛细血管血栓形成；同时调节子宫内膜对雌激素受体的表达，使其对雌激素不敏感而间接抑制内膜增殖[10]。LNG还可促进在位内膜细胞的凋亡，在诱导内膜形态萎缩的同时，使内膜的功能亦处于低落状态[11]。大剂量孕激素还可通过影响胰岛素样生长因子（IGF）的mRNA合成，使IGF1表达抑制，IGFII表达增强[12]，抑制细胞因子介导的环加氧酶2（COX2）的表达[13]，诱导在位内膜17一羟脱氢酶2（17HSD2）的表达[14]等，降低子宫内膜对雌激素的敏感性，使子宫内膜变薄，从而治疗子宫内膜异位症及子宫腺肌病，减少月经量，降低子宫内膜增生的发病风险等。 　　3 LNG-IUS对TAM引起的子宫内膜病变的治疗作用 　　近几年国外的随机对照试验均[15～19]揭示：LNG-IUS能有效预防乳腺癌术后TAM治疗所引起的子宫内膜良性病变，尤其是在绝经后妇女中，但能否有效预防服用TAM所引起的子宫内膜复杂性增生、子宫内膜癌均未获得充分的研究支持。2013年wong等人[19]对129名乳腺癌随机分为LNG-IUS组及非LNG-IUS组，观察5年乳腺癌复发率、内膜息肉发生率、内膜复杂性增生及子宫内膜癌发生率等，最后发现LNG-IUS对内膜息肉发生率有降低作用（4.3%VS32.7%），而两组之间的乳腺癌复发率及子宫内膜复杂性增生及子宫内膜癌发生率并无差异，一位经过4年TAM治疗的子宫内膜复杂性增生的