他汀类药物改善血管内皮功能机制的研究进展.docVIP

他汀类药物改善血管内皮功能机制的研究进展 　　最新研究表明，他汀类药物可以通过多种机制改善血管内皮功能。本文就近年来他汀类药物改善血管内皮功能的机制研究进展综述如下。 　　 　　调节内皮细胞NO合酶 　　影响内皮功能的一个主要因素是内皮细胞NO合酶（eNOS）稳定性的降低。目前研究显示，他汀类药物主要通过上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达及其活性，恢复内皮细胞产生NO的能力，从而改善内皮功能。首先，他汀类药物抑制胆固醇合成过程中，同时抑制了类异戊二烯中间产物法呢基焦磷酸酯（FPP）和焦磷酸香叶酯（GGPP）的合成，FPP、GGPP是Ras低分子量GTP酶超家族成员Rho蛋白的重要组成成分。Rho/Rho激酶通过一系列作用可使eNOS稳定性下降。研究显示，应用普伐他汀对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）进行培养，能抑制Rho激酶活性，加速eNOS表达。其次，Murata等通过应用氟伐他汀治疗缺氧所导致的肺动脉高压大鼠发现，他汀类药物可对eNOS转录后水平起调节作用，增强eNOS活性。另外，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）能导致的内皮细胞NO表达下调，他汀类药物通过抑制类异戊二烯类化合物的的合成来对抗TNF-α，增加NO表达。 　　 　　对ET-1合成的影响 　　血管内皮通过合成和释放血管活性物质调节血管的舒缩功能，血管内径的正常变化依靠扩血管物质和缩血管物质的相互平衡。内皮素-1（ET-1）是一种内皮细胞合成的重要缩血管物质。在动脉粥样硬化和内皮功能失调的患者中，血浆ET-1水平增高。Haas等研究发现，他汀类药物能改善内皮细胞通透性，减少O2-合成，超大剂量时能抑制ET-1的生成。另有研究表明，阿托伐他汀和辛伐他汀可以抑制前体ET-1和ET-1的合成，其抑制作用主要针对大动脉内皮细胞并具有浓度-时间依赖性。该作用可被甲羟戊酸（MVA）所逆转，提示他汀类药物主要通过影响MVA的代谢而发挥抑制作用。越来越多的证据显示，他汀类药物主要通过抑制类异戊二烯来调节ET-1的生成。 　　 　　抗炎作用 　　核因子κB（NF-κB）是炎症和免疫反应中多种基因转录的关键调节因子，TNF-α可以诱导NF-κB活性增强。研究发现，他汀类药物能对抗TNF-α这种作用，降低NF-κB活性，并阻止NF-κB p 65亚基的核转位，并提示其主要通过抑制PI 3K/Akt（磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸，苏氨酸激酶）信号通路而达到上述效果［1］。Kim等［2］发现瑞舒伐他汀能降低内皮细胞对U 937的黏附，降低细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、白介素（IL-8，IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、环氧化酶-2（COX-2）信使核糖核酸和蛋白水平，抑制c-Jun-末端激酶（JNK）和NF-κB的激活,并且应用JNK、NF-κB、信号转导子和激活子-3（STAT-3）抑制剂均能显着减少TNF-α刺激的内皮细胞对U 937的黏附和IL-6蛋白合成。表明他汀药物的抗炎作用与抑制JNK、NF-κB有明显关系。 　　 　　抗氧化作用 　　氧化作用是内皮功能失调以及动脉粥样硬化的主要原因之一。Ali等［3］研究发现,他汀通过对抗活性氧簇（ROS）和H2O2介导的损害保护内皮细胞，阿托伐他汀能显着上调HO-1启动子活性及其基因表达，这种作用与NO含量的变化无关，主要通过对HMG-CoA和二基丙酮的抑制，本研究运用siRNA技术抑制HO-1，能够上调Kruppel样因子-2（KLF-2）表达，结果阿托伐他汀所诱导的HO-1和抗氧化保护效应也被减弱。这就说明阿托伐他汀上调HO-1及抗氧化效应与KLF-2有关。另外，Cirillo等［4］发现，烟碱能提高氧自由基生成，激活RhoA和NF-κB通路，并呈剂量依赖性增加人冠脉内皮细胞（HCAECs）间ICAM-1的表达及活性，增加白细胞对HCAECs的黏附。他汀类药物通过拮抗烟碱作用，减少氧自由基生成，激活RhoA和NF-κB通路而逆转这种过程。 　　促进内皮修复 　　内皮功能障碍表现为内皮分泌功能的紊乱与内皮结构完整性的破坏两个方面，内皮细胞的内源性修复能力，决定着内皮功能的完整性。近年研究提示，血管内皮祖细胞（EPC）在维护和修复血管内皮的过程中起着主导作用。EPC主要来自于骨髓的造血干细胞，其进入血液循环后，可修复内皮并促进毛细血管新生。Deschaseaux等［5］发现，他汀类药物可显着增加循环祖细胞数量，长期治疗可特异性的维持循环CD+/sup34/CD+/sup144晚期EPC。目前认为他汀类药物增加循环祖细胞数量和功能与激活PI 3K-Akt-eNOS通路有关，可增强eNOS活性，使升高的ROS水平正常化。 　　综上所述，他汀类药物可以通过多种途径改善血管内皮功能，在细胞和分子