基因治疗最新的研究进展综述.docVIP

基因治疗最新的研究进展综述 　　1　基因治疗的缘起 　　 　　传统一线治疗药物在治疗遗传性疾病和恶性肿瘤时，大多仅能暂时缓解症状，但不能控制疾病继续恶化，而且还会引发不良反应。另外，对恶性肿瘤的手术治疗不能很好地解决正常组织的修复与重建问题，更不能逆转原来组织器官的进一步被破坏的进程。近年来恶性肿瘤的生物治疗发展迅速，与传统药物相比，生物制剂具有药理作用选择性高、不良反应少等优点，但也存在价格昂贵、生物效价低、需反复注射等缺点。因此，人们一直在探索更为理想的治疗模式。随着分子生物学、细胞生物学和免疫生物学等相关学科的发展和交叉渗透，基因治疗已日受关注，它不仅可以弥补上述不足，而且还可以针对其发病机制，在分子水平进行治疗。基因治疗在当今是一个非常热门的课题，在肝癌、慢性乙型肝炎、冠心病、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、骨性关节炎、人工假体周围骨溶解、消化系统等疾病的治疗研究中，都已取得相当的进展。可以预见，在不久的将来，基因治疗必将产生巨大影响。 　　 　　2　基因治疗的范畴 　　 　　基因治疗最初的范畴是使用正常有功能的基因替代或修正缺陷基因，即指将外源性的、有特定功能的遗传物质通过一定的技术手段导入靶细胞，并在一定条件下产生治疗作用的治疗方式，从而达到治疗疾病的目的。目前认为，将遗传物质转移到机体内的治疗方法均可称之为基因治疗，现在已逐步拓展至基因增强治疗，其中包括DNA疫苗治疗、反义基因治疗及核酶治疗等。治疗范围也已从常见的单基因疾病扩大至多基因疾病，从遗传性疾病扩展至获得性疾病。基因治疗作为一种全新的治疗理念现在越来越受到人们的关注。当前基因治疗的研究主要集中在适宜治疗基因的筛选，用来投递治疗基因的高靶向性、高效率、高承载量、低副作用的载体构建以及对转入基因表达调控与监测等方面。 　　 　　2．1　基因治疗 　　基因治疗可分为生殖细胞基因治疗和体细胞基因治疗两大类。前者是将正常基因转移到病人的生殖细胞，使其发育成正常个体，显然这是比较理想的方法，但实际上，这种靶细胞的遗传修饰至今尚无实质性进展。由于基因的此种转移一般只能用显微注射，因而效率不高，且仅适用于排卵周期短而次数多的动物，所以很难适用于人类。加之由于受精卵或早期胚胎细胞的遗传改变势必会影响后代，伦理学上的障碍和技术难度也使生殖细胞基因治疗仍被列为禁区。 　　 　　2．2　体细胞基因治疗 　　体细胞基因治疗是指将正常基因转移到体细胞，使之表达基因产物，以达到治疗目的。该治疗不必矫正所有的体细胞，理由是每个个体细胞都具有相同的染色体，且有些基因只在特定类型的体细胞中表达，所以治疗只需集中到此类细胞上。另外，某些疾病只需少量基因产物即可改善症状，而不需全部有关体细胞均充分表达。体细胞基因治疗只涉及体细胞的遗传改变，并不影响下一代，在现代伦理道德上也是可行的，故现已被广泛用于严重疾病的治疗。 　　 　　3　基因治疗的技术、策略 　　 　　目前基因治疗的技术有：RNAi技术、反义RNA技术、反义DNA技术和核酶技术、转干扰素基因技术。总的来说基因治疗的策略包括基因替代、基因修正、基因增强、基因抑制和基因失活。基因替代是指将整个变异基因去除，用正常基因取而代之，使致病基因得到永久更正，就像外科移植手术一样。这无疑是最理想的方法，但目前尚未实现。 　　基因修正是指将致病基因的突变碱基序列纠正，而正常部分予以保留。尽管这方面的研究同样存在较大困难，但基因靶向技术(同源基因重组)的研究进展已表明，哺乳动物细胞基因组确实存在着某些结构和酶学机制，可使外源DNA在特定的部位进行重组，从而使缺陷基因在原位特异性修复成为可能。 　　基因增强是指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能，或使原有功能得到加强。近10年来，许多研究方法已可将目的基因导入真核细胞，并获得表达，因而被认为是目前较为成熟的方法。这一方案最适宜隐性单基因疾病的治疗。 　　基因抑制和基因失活是采取导入外源基因去干扰、抑制有害基因的表达，如向肿瘤细胞导入肿瘤抑制基因，以抑制肿瘤基因的表达。此外，最近兴起的反义技术也可通过导入特异核酸序列，阻断某些特定基因的表达，以达到抑制有害基因表达的目的。 　　 　　4　基因治疗成功的关键 　　 　　目的基因的有效导入和表达是基因治疗成功的前提。基因转移的实施途径有2类。 　　一类是离体转移，将治疗对象的细胞从体内取出，体外培养并以选择的载体系统导入适当的重组基因，而后将此经基因修饰的细胞重新回输体内。Ex vivo方法比较经典安全，效果较易控制，是早期基因治疗所采取的方法，至今许多基因治疗方案，包括骨髓细胞和肿瘤细胞的基因修饰仍继续采用此方法，但技术难度大，不易推广 　　另一类是体内直接转移，将带有遗传物