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基因组的研究揭开家族遗传病因 　　目前医生可以用DNA测序，发现罕见遗传性疾病的病因。 　　 　　十几个进行了基因组测序的人站在波士顿附近一家研发中心的讲台上。在活动之初，主办方曾表示，在测序技术进入主流之前，很难再邀请来如此多的被测序者。在活动当天，缺席的名单中包括女演员格伦克洛斯(Glenn Close)和南非大主教德斯蒙德?图图(DesmondTutu)等人。在出席者名单中，包括DNA结构的共同发现者詹姆斯?沃森(James watson)，哈佛历史学家小亨利?路易斯?盖茨(Henry Louis Gates Jr)，企业家埃丝特’戴森(Esther Dyson)，以及零星几位基因测序公司的领头人。 　　讲台的一侧靠墙而立的是詹姆斯?鲁普斯基(JamesLupski)，他是一位儿科医生、临床遗传学家和贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的科学家。与其他人不一样，鲁普斯基对基因测序作为一种追溯自己祖先或确定自己未来患上某些疾病可能性的方法并不感兴趣。相反，他希望能解决一个最切身影响到他自己的医学之谜，即被称为“腓骨肌萎缩症”(charcot-Marie-Tooth disease)的一种遗传性疾病的病因。在他青少年时期，这种疾病“袭击”了他和他的几个兄弟姐妹，严重弱化了他们腿部和脚部的肌肉。经过25年对相应基因的搜寻和研究，这位53岁的科学家通过检查自己的基因组，在由字母A、T、c和G所代表的几十亿DNA板块中梳理，终于找到了导致疾病的基因。这标志着全基因组测序――确定一个人DNA上所有字母的确切顺序――第一次识别出一种因基因突变而导致的遗传性疾病。 　　自从十年前，人类基因组首次被测序以来，科学家们已经发现了与不同疾病相关的数千个基因变异。然而直到近两年，测序个人基因组仍要花费数百万美元，使得用这种方法来找寻某一个人遗传性疾病的原因显得不切实际。现在，测序的成本显著下降，基因组测序变得切实可行。一项神经性遗传疾病的基因测试花费约1.5万美元，只需对有限数量的基因进行筛选。现在，消费者进行基因全部测序只要2万美元，可以提供一个人的全部遗传信息。全面搜寻基因序列可以帮助科学家们观察到也许永远都不会被怀疑到的致病基因和通道。这有助于阐明1000多种罕见的遗传性疾病，帮助科学家找出一些特定疾病的“罪魁祸首”，也能为探究很多常见病(如糖尿病和老年痴呆症)中遗传所扮演的角色提供一种新思路。 　　在鲁普斯基看来，相对于传统的孟德尔遗传学，全基因组测序开拓的疆域相当于爱因斯坦相对论相之于牛顿力学。鲁普斯基表示：“牛顿并没有错，我们只是将其理解扩展到了相对论。”孟德尔也没有错：单独基因和某些疾病确实遵循孟德尔的遗传模式。但是，鲁普斯基认为，“有些遗传修饰因子和新的基因突变，恐怕‘孟德尔主义’也没有预料到。”正如牛顿物理学是爱因斯坦相对论的一个特例，孟德尔遗传学也只是将要被基因组所揭示的一张更全景的“图画”中的一部分而已。 　　为了使这张“图画”变得更加清晰，现在鲁普斯基正在为几位带有罕见的、不明原因的神经系统疾病的病人进行基因组测序。因为目前没有针对他们疾病的有效治疗方法，所以测序的结果不大可能非常直接地影响对他们的医护，但是这项技术可以为这些疾病提供新的理解，并指导今后的治疗方法。 　　 　　寻找基因突变 　　 　　在休斯顿贝勒医学院的校园，人类基因组测序中心占据了三个楼层，就在鲁普斯基所在办公室的旁边。该中心是由美国政府资助的三个实验室之一，20世纪90年代末期，成为了人类基因组计划(Human Genome Project)的关键机构。2007年，中心的主任理查德?吉布斯(Richard Gibbs)邀请鲁普斯基帮助测序詹姆斯-沃森的基因组。这个备受关注的项目于一年后完成，取得了技术上的成就，因为它采用了新一代的廉价测序技术。但同时也凸显了这种方法的局限性：它们识别出基因上的变异，但对那些基因本身，他们知之甚少。还有，沃森没有任何一种研究人员可以追溯到基因的疾病。因此，吉布斯提出测序鲁普斯基的基因组。20世纪60年代，在纽约，当少年鲁普斯基第一次被诊断为腓骨肌萎缩症时，人类遗传学工具仍处于起步阶段，当时并没有识别出任何致病的基因。医生靠着特定的症状和家庭遗传模式来诊断遗传性疾病。在鲁普斯基的病案中，他七个兄弟姐妹中的三个都出现了与他相似的肌肉症状，表明他们得的是一种隐性遗传疾病。患病的兄弟姐妹显然是继承了一种不知名基因的两个突变副本，一个来自母亲，另一个来自父亲。 　　1983年，鲁普斯基在纽约大学同时攻读医学博士学位时，从一本《自然》杂志中读到，遗传学家们第一次报告说，他们已经确定了一个与一种人类疾病有关的基因的大致位置，这里指的是神经系统疾病亨廷顿氏病(Huntington