大环内脂类药物临床的研究进展.docVIP

大环内脂类药物临床的研究进展 　　[摘要]对大环内酯类药物的代表药物红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素及他克莫司等的药学特点、促胃肠动力及对呼吸系统的影响方面的研究进行了总结。 　　关键词：大环内酯类抗生素；药理作用；临床应用 　　中图分类号：RR917 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2012）06-0056-03 　　 　　大环内酯类药物（MA）中的大多数是当今应用最为广泛的口服抗菌药物。近年较多报道其在临床上用于治疗恶性肿瘤、渗出性胸膜炎、类风湿性关节炎、弥漫性泛细支气管炎、支气管扩张、哮喘、胃肠动力障碍等非感染性疾病。有关MA的非抗菌作用已引起医学和药学研究者的关注，这些作用的发现与探索，不仅拓宽了MA的应用范围，还为某些难治性疾病提供了新的契机和研究思路。本文就MA的药学特点、促胃肠动力及对呼吸系统的影响方面进展概述如下。 　　1 药学特征 　　MA是作用于细菌核糖体505亚单位，阻断信使核糖核酸（mRNA）位移，从而抑制菌体蛋白合成的一类快速抑菌药。自1952年其代表品种红霉素（EM）问世以来，此类药物品种迅速递增，至今已达100多种，其中进入临床应用的有20-30种。MA按化学结构分为14元环、15 元环和16元环三大类。其中属14元环的有红霉素、克拉霉素（1984）、罗红霉素（1988）、氟红霉素（1989），地红霉素（1990）；15元环的有阿奇霉素（1988）；16元环的有吉他霉素（柱晶白霉素，1953）、交沙霉素（1980）、麦迪霉素（1978）、螺旋霉素（1954）、罗地震亲（1989）和乙酰麦迪霉素（1985）等。按其来源和药动学规律，MA 可分为三代。第一代为天然品种，包括红霉素和16元环的所有药物，具有难溶于水，在胃内溶解慢，对胃酸不稳定，生物利用度低，胃肠道反应多等特点，常制成肠溶剂型使用。为改善红霉素的胃肠动力学特性，临床上常将红霉素制成酯化物应用，如琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素等，因有一定肝毒性，国外已渐少用或不用。第二代为半合成品种，通过对红霉素的大环内酯环加以化学改造形成的一系列衍生物，如克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、地红霉素、阿奇霉素等，提高了对酸的稳定性。延长了半衰期（如红霉素半衰期为2小时，克拉霉素为49小时，罗红霉素为15.5小时，地红霉素为 16～54小时，阿奇霉素达70小时），改善了肠道中的吸收和生物利用度（如口服克拉霉素250mg或阿奇霉素 500mg，其生物利用度分别达55%和37%，而红霉素仅为25%，增强了抗菌活性和组织移行性，毒性低，不良反应少。这一代药物细胞内浓度高，作用较红霉素持久。第二代MA的抗菌谱和临床适应证与第一代基本相同，也会诱导耐药性。因此改善耐药性，扩展抗菌谱、增强抗菌活性成为第三代MA的主要开发方向。1994年 Agouridas开发出3位为酮基的新14元大环内酯，成为新一代MA衍生物即酮内酯抗生素，对过去的MA耐药菌有很好的作用，且抗菌谱广，代表药物有泰利毒素（telithromycin）、HMR3004、cethromycin（ABT－773）等，泰利毒素已于2001年10月在德国首次上市。处于积极开发中的尚有酰内酯类、脱水内酯类和氨基甲酸酯类等。 　　2促胃肠动力 　　1984年ltoh等首次发现红霉素可使消化间期胃的移行运动复合波（MMC）Ⅲ期收缩提前，此后，临床对MA 的胃肠药理研究不断深化。Shiba等经实验证实，红霉素对胃肠平滑肌在离体、空腹和饱餐三种状态下均具明显的促动力作用，且与剂量呈正相关。红霉素及其衍生物分子糖苷链上的二甲胺基团和14元内酯环中性糖分子电荷分布与胃动素相似，因而具有胃动素受体激动作用。实验表明红霉素对离体胃肠平滑肌的收缩作用不被预先注射的阿托品、六甲胺、河豚毒及5-羟色胺（5－HT3）受体阻滞剂所抑制。这种拟胃动素作用在体内可激活胆碱受体，提高食管下端括约肌张力，影响胃肠电生理活动，促进胃和胆囊排空使胃肠内容物向前推进，并加速结肠运动，用量小于50μg／（kg?h）时无作用，200～400μg／（kg?h）时则引起胃肠强烈收缩。Janssens（1995年）用红霉素200mg餐后静脉滴注或250mg三餐后口服，治疗糖尿病性胃轻瘫，对新生儿胃内食物雍滞症，5- 10mg／（kg?d）的剂量可获得显著疗效。治疗胃大部切除术后的胃排空延迟，三餐前口服小剂量（250mg）可较快缓解症状。Catnach（1997年）对阑尾炎术后患者给予红霉素1mg/（kg?d）匀速静脉滴注，可使肠蠕动功能提前 10～20小时恢复，肛门排气时间提前20小时，肠粘连等并发症大为减少。Weber（1996年）对100例小切口胆囊手术者，术前一日给予口服红霉素250mg，甲氧氯普胺 10mg，甲硝唑2