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抗生素临床的应用思路分析 　　【摘要】随着高致病耐药菌，如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等的不断出现，多种耐药菌的不断出现，临床上对新抗生素的需求变得十分迫切。环脂肽类化合物以其独特的化学结构和作用机制，具有较强的广谱抗革兰阳性菌的活性，成为当今新抗生素应用关注的热点。 　　【关键词】环脂肽类抗生素 结构特征 物化性质 抗菌活性 　　中图分类号：R978.1 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2012）2-240-02 　　 　　1 环脂肽类抗生素的结构特征与物化性质 　　环脂肽类抗生素属于微生物次级代谢产物，经细胞非核糖体途径合成。非核糖体途径的肽合成不依赖mRNA为模板，也不以tRNA为载体，而是通过非核糖体肽链合成酶(nonriosomalpeptidesynthetases，NRPS)识别特定的氨基酸并连接形成的，一类分子中具有环状结构的脂肽类化合物，其结构特征为:分子中包括一个十肽环和一个1～3个氨基酸组成的尾链，在尾链的N末端还连有脂肪酸。十肽环由氨基酸和非蛋白质源氨基酸(如Orn、OmAsp、3mGlu等)按照酰胺键或酯键构成肽环或羧酸肽环。根据其结构是否严格按照酰胺键形成肽环，可以分为环肽类(cyclicpeptides)和环缩肽(cyclicdepsipeptides)。环缩肽类化合物的肽环中，除正常的酰胺键外，还具有由C端氨基酸羧基和氨基酸(Thr或Ser)羟基形成的酯键。除了具有相同的环脂肽结构外，环脂肽类抗生素在其十肽环的相同位置上还具有相同或类似的氨基酸残基。环脂肽类抗生素分子结构中既含有亲水性氨基酸，又含有脂链以及疏水性氨基酸，表现出两亲性的生物学特性。环脂肽类抗生素多为酸性，在中性pH下分子带负电荷，具有很好的水溶性。同时，脂链和疏水性基团的存在，使其具有很好的脂溶性，容易与细菌磷脂层反应。脂肽类化合物两亲性的理化性质，决定了其良好的抗菌效果。 　　2 环脂肽类抗生素的抗菌活性 　　2.1 抗菌活性 　　体外抗菌研究显示，环脂肽类抗生素对15个属35个种的革兰阳性菌都有抑制作用(其中大多数菌株的MIC≤1μg?mL-1)。重要的是，它具有抑制耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和MRSA，VRE等耐药菌活性的作用。对革兰阴性菌无效。环脂肽类抗生素对于革兰阳性菌有很好的抗菌效果，其抗菌活性在不同程度上均依赖于Ca2+浓度。在缺乏Ca2+时，达托霉素和A54145的抗菌活性很小或几乎没有。只有Ca2+浓度为1.25mmol?L－1时两者的抗菌活性才达到最大。达托霉素与Ca2+结合后结构发生改变，增加其分子的两亲性减少带电荷，使其更有利于与细菌磷脂反应。通过结构改造的方法来增强该类抗生素的抗菌活性，减少体内毒性。对达托霉素的药效学研究表明，达托霉素的抗菌谱基本涵盖近20年世界范围内收集的所有革兰阳性病原菌，而且对临床上出现的高致病性耐药菌有很好的疗效。此外，由于其作用机制与现已上市的各类抗菌药物都不相同，也不存在交叉耐药性的问题。 　　2.2 抗菌机制 　　达托霉素与磷脂膜的相互作用是其抑菌机制的基础，其抗菌作用机制目前有3种假说:耗散膜电位，干扰合成肽聚糖的前体物摄取;抑制革兰阳性菌细胞膜特有组成部分――脂磷壁酸(LTA)合成;达托霉素分子插入细胞膜并发生低聚化，形成离子通道或更大孔隙，使细胞内离子外溢导致细胞死亡。达托霉素能在多个方面破坏细菌膜功能，并迅速杀死革兰阳性菌。除了能作用于大多数临床相关革兰阳性菌外，更重要的是它在体外对已呈现甲氧西林(methicillin)、万古霉素和利奈唑烷等耐性药性质的分离菌株具有较强活性。这与其独特的作用机制有关，决定这类抗生素与其他抗生素无交叉耐药性。达托霉素的作用靶点不是青霉素结合蛋白，而是通过非可逆性结合在细菌细胞膜上，干扰细胞的复制，导致细菌迅速死亡。此外，达托霉素的亲脂链可以嵌入细胞质膜，导致钾离子渗出，引起细胞膜的去极化，破坏离子梯度。缺乏合适的离子梯度，细菌胞内的三磷酸腺苷合成受到阻遏，因而细菌的蛋白质、RNA和DNA合成也同时受到抑制。 　　3 达托霉素的适应证与不良反应 　　2003年9月，美国食品与药物管理局(FDA)经过快速审理程序批准注射用达托霉素(daptomycin，商品名cubicin)。2006年FDA又批准了达托霉素的新适应证，用于治疗菌血症和右侧心内膜炎。在不同实验动物中，达托霉素可产生肌肉、神经、肾脏和肠胃道的毒性;骨骼肌肉对达托霉素的不良反应最敏感。健康志愿者接受该药多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶(CPK)升高，以上不良反应在中止用药后自行消失或部分逆转。实验显示1日内给药数次