多靶点有机金属芳环钌基抗肿瘤化合物的合成及性质研究-无机化学专业论文.docx

本论文经答辩委员会全体委员审查，确认符合安徽师范 大学硕士学位论文质量要求。 答辩委员会签名： 主席：（工作单位﹑职称） 委员： 导师： 学 位 论 文 独 创 性 声 明 本人声明:所提交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意，除了 文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 安徽师范大学 有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权 安徽师范大学 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密的学位论文在解密后适用本授权书。 学位论文作者签名： 导师签名： 签字日期： 年 月 日 签字日期： 年 月 日 学位论文作者获学位后去向: 工作单位： 电话： 通讯地址： 邮编： 多靶点有机金属芳环钌基抗肿瘤化合物的合成及性质研究 摘要 癌又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的疾病之一。目前部分 应用于治疗恶性肿瘤的临床化学药物的毒副作用大、水溶性差等局限 性影响了其应用效果。因此高效低毒的新型抗肿瘤药物是未来发展的 方向。同时，由于恶性肿瘤的发病因素较复杂，单靶点的抗肿瘤药物 难以将其治愈。因此多靶点抗肿瘤药物的研究将是未来抗肿瘤药物研 究的主要发展方向。另一方面，基于分子生物学，细胞生物学的高通 量筛选和计算机模拟筛选是药物研发的关键环节，能大大缩减新药研 发的周期。基于以上内容我们设计合成了 8 个具有 EGFR 抑制活性的 配体，并从中选取 4 个具有配位功能的配体合成了五个能同时作用于 酪氨酸蛋白激酶和 DNA 的单分子多靶点有机金属芳环钌基抗肿瘤化 合物。并对所合成的化合物进行水解、体外生物活性和计算机模拟筛 选等方面的研究。研究成果主要包括以下几个方面： (1) 4-苯胺基喹唑啉为母体，设计合成了 8 个 EGFR 抑制剂，并从中 选取适合与钌配位的 4 个抑制剂作为配体，合成了 5 个单分子多靶 点抗肿瘤化合物。并对其进行了 1H NMR、13C NMR、ESI-MS、元 素分析、X-射线单晶衍射等一系列表征。 (2) 对所合成的 8 个 EGFR 抑制剂，我们采用 ELISA（酶联免疫吸附 法）对其 EGFR 抑制活性进行测定。采用 MTT（3-（4，5-二甲基 噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐）法测定抑制剂对五种细胞株： A431（表皮癌细胞）、A549（肺癌细胞）、Hela（宫颈癌细胞）、 MCF-7（乳腺癌细胞）和 PC-3（前列腺癌细胞）的抑制活性。实 验表明所合成的 8 个 EGFR 抑制剂均有良好的激酶抑制活性和细胞 殖抑制活性。 (3) 对所合成的 5 个多靶点抗肿瘤化合物，我们采用紫外可见吸收光 谱、高效液相色谱和质谱对化合物的水解性质及水解产物进行研 究。采用 ELISA 对化合物 EGFR 抑制活性进行测定。采用 MTT 法 测定化合物对五种细胞系：A431、A549、Hela、MCF-7 和 PC-3 的抑制活性。采用流式细胞术对化合物 W3 诱导细胞凋亡能力进行 测定。采用飞行时间-二次离子质谱对化合物 W1、W2 和 W3 在细 胞中的分布进行成像。采用荧光滴定对化合物 W1 和 W3 与 DNA 作用机理进行研究。采用计算机模拟方法对化合物和 EGFR 的作用 机理进行研究。实验证明所合成化合物 W1 ??W5 均有较好的 EGFR 抑制活性，多数化合物对五种肿瘤细胞株有良好的生长抑制作用， 化合物 W3 具有较强的诱导细胞凋亡能力，主要分布在细胞线粒体 内，和 DNA 之间有较强的小沟结合能力，证实了化合物 W3 具有 多靶点的抗肿瘤活性。 关键词：多靶点；抗肿瘤药物；计算机模拟；分子作用机理。 Synthesis and Action of Organometallic Ruthenium Complexes as Multi-targeted Anticancer Agents Abstract Cancer is one of the most severe threat to human health. Nowadays some chemical drugs of tumor treatment were limited by high side effects and poor water solubility. So novel antitumor drugs with high efficacy an