间充质干细胞成骨分化过程中长链非编码RNA调控的作用的研究进展.docVIP

间充质干细胞成骨分化过程中长链非编码RNA调控的作用的研究进展 　　[摘要] 间充质干细胞是一类具有自我更新与定向分化的干细胞，在组织修复与细胞生长发育中起重要作用。近期研究发现在间充质干细胞的发育过程中，部分长链非编码RNA表达上调与下调，表明它可能是间充质干细胞发育中的重要调控点，虽然目前该方面的功能性研究比较少，但其强大的研究潜力已经体现。 　　[关键词] 间充质干细胞；成骨分化；长链非编码RNA 　　[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）06（c）-0035-04 　　间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一类具有自我更新与定向分化能力的细胞，1966首次发现时被冠以“成纤维祖细胞”之名，目前已经证实它可以分化成骨骼、软骨组织、脂肪组织及肌肉等组织，并且在组织修复及细胞生长调节中发挥重要作用[1-2]。研究发现，MSCs通过分泌前列腺素E2（PGE2）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）、白细胞介素-7（IL-7）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-11（IL-11）等细胞因子及生长因子来影响免疫微环境，对损伤的组织进行修复[3]。不同于胚胎干细胞，MSCs属于成体干细胞，因此不具有无限自我更新和永生化能力[4]。基于以上理论基础，因此其修复调控机制显得尤为重要。 　　1 lncRNAs的概念及在干细胞发育分化中的作用 　　长链非编码RNA（long noncoding RNAs，lncRNAs）是一类转录长度大于200 bp的非编码RNA，有的甚至超过10 kb，可以形成复杂的空间结构，表明它们参与基因表达调控的分子机制可能更加复杂。根据它们在基因组中的位置可以分为lincRNA、天然反义链lncRNA和内含子区lncRNA[5]。目前已经证实它们在转录水平及转录后修饰水平进行调控，对基因表达调控、肿瘤诊断及阐述其分子机制方面越来越受到人们的重视。近期研究发现，lncRNAs在干细胞多能性及分化等方面起关键调控作用，Guttman等[6]通过转录测绘技术与染色质免疫共沉淀技术共发现40条与多能干细胞功能相关的lncRNAs，其中有20余条与多能标志物转录因子（Nanog，oct4）基因表达相关，表明其在胚胎干细胞分化过程中起重要调控作用。同时，Chakraborty等[7]也鉴定出3条与维持多能干细胞特性的lncRNAs（Panct1-3）。在心肌细胞发育分化过程中，Wamstad等[8]也发现一条在其发育中起重要表观遗传调控作用的lncRNA。以上研究结果显示，lncRNAs在干细胞的生长发育及分化过程中起重要调控作用，研究其调控过程及发现新的长链非编码RNA势必为干细胞相关研究找到新的途径和方法。 　　2 间充质干细胞成骨分化过程中可能的最新调控策略 　　MSCs作为骨髓成骨细胞前体的重要来源，其分化增殖的时空特异性受到严格的调控。一般情况下，骨髓MSCs受遗传和表观遗传机制调控，但具体的分子机制有待阐明，MSCs向成骨细胞分化主要涉及以下几种信号传导通路：TGF6信号通路、MAPK通路、Runx/osteorix信号通路、Notch通路、Wnt通路等[9]。国外学者研究发现，如miR-125、miR-141及-200、miR-23等microRNA可通过抑制通路中Runx2蛋白等关键分子的表达对MSCs向成骨分化起抑制作用[10-11]；相反，miR-2861、miR-148b等[12-13]可通过激活成骨通路中关键分子，对成骨作用起正向调控。这些MSCs成骨调控因子构成一个复杂的调控网络，对其成骨过程进行精细调节。已有研究证实lncRNAs可作为一种竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）与其他RNA转录本竞争相同的microRNA，从而抑制microRNA对其靶基因的调控，但其在MSCs成骨作用中调控microRNA的具体机制目前还未见报道。Ye等[14]发现，组蛋白去甲基化酶KDM4B和KDM6B通过消除H3K9me3和H3K27me3甲基化修饰对MSCs成骨分化进行调控，表明通过表观遗传学机制，KDM4B和KDM6B可作为治疗靶点来控制MSCs分化过程，可为骨质疏松症等骨代谢疾病治疗找到新的线索。近期，研究发现一种转化生长因子β途径抑制剂（small molecular SB431542）可快速诱导胚胎干细胞产生MSCs[15]，这一发现表明MSCs可通过大量生产应用于临床治疗与修复，但其中的具体调控分子机制目前还不是十分明确。体内炎症微环境对MSCs的调节也非常重要，微环境