非核苷类HIV1逆转录酶抑制剂的研究进展_000002.docVIP

非核苷类HIV1逆转录酶抑制剂的研究进展_000002 　　(接上期) 　　 　　16 二芳基三嗪类 　　二芳基三嗪化合物(Diaryltriazine,DATA,31)是在提高ITU类化合物的稳定性时发现的第一个DATA类化合物[35]。随后经过自由能量子计算分析之后得到HIV-1 RT抑制剂的结构模型Het-NH-Ph-U[36],其中HET代表杂环,U代表不饱和的疏水性基团。以32为基本结构,人们合成大量的只含一个芳基的新型三嗪类衍生物,活性研究发现都有较好的抗HIV活性。DATA类已成为一大类潜在的活性极好的抗野生型和单突变型病毒株的HIV-1抑制剂,但该类化合物对双突变的病毒株(如L100I+K103N)的抑制能力却较低。 　　 　　17 芳基嘧啶类(Diarylpyrimidine,DAPY)[36-38] 　　该类化合物的代表有TMC125(Dapivirine,Etravirine,R165335,33)、TMC-120(34)等,其中TMC125对单突变以及包括L100I+K103N在内的双突变的病毒株均有极强的抑制作用,且副作用小。 　　 　　 　　18三环苯并噻吩类(硫茚类) 　　从具有抗HIV-1 活性的NCI化合物储库中筛选出的化合物NSC-380292(35)是一个具有新的结构类型的潜在HIV-1 RT抑制剂[39],IC50=1.24 μmol/L,治疗指数为800。该化合物有2个手性中心(2a,7b),但只有2个异构体存在(R,R)和(S,S)。拆分后进行活性测定,(R,R)异构体活性较好(其IC50为0.8 μmol/L)。以NSC-380292为先导物合成了一系列衍生物,并对其光学纯的异构体进行了活性测定,发现其衍生物也均是(R,R)构型的活性优于(S,S)构型,且2-甲氧甲酰基取代对保持较高的活性有利。在所合成并进行了研究的一系列化合物中,化合物36活性最好,其(R,R)构型的IC50为0.5 μmol/L。 　　 　　19 1,2,4-三唑类 　　该类中的第一个化合物37是通过利用以细胞为基础的HIV复制化验法而发现的[40],具有微摩尔级的抑制活性。随后,对55结构中在N-4位的取代苯环和侧链上取代氨基的苯环进行改造,得到了一些对野生型病毒株以及发生Y181C、K103N、L100I变异的耐药性病毒株有较好活性的化合物。其中化合物38具有较好的活性[41],其对野生型EC50为0.000 1 μmol/L;对Y181C-K103N双变异EC50为0.06 μmol/L,进一步对该类化合物进行改造,将三唑环上N-4位取代的苯环换成萘环或喹啉环,将其侧链上苯胺的苯环进行修饰,发现萘环取代比喹啉环取代活性好。许多改进的三唑类化合物正在临床评价之中。 　　 　　20 四唑类 　　人们通过高通量筛选(high throughput screening,HTS)发现了与上述三唑类相似的四唑类化合物(Thiotetrazolyl acetanilides),具有抑制K103N/Y181C双变异株逆转录酶的活性。化合物39是该类化合物中最早被发现的,在抗K103N/Y181C双变异株的同时,还有抗野生型病毒株的作用,该系列化合物的结构改造筛选出的化合物40活性较好,其IC50(变异型K103N/Y181C)=28 nmol/L;EC50(变异型K103N/Y181C)=28 nmol/L;EC50(野生型)=28 nmol/L;且具有较好的理化性质,半衰期为90 min。该类化合物是极有潜力的抗变异株的抑制剂。构效关系研究表明:在该类化合物苯胺基的对位引入炔基有利于改善理化性质并提高活性[42]。 　　 　　39 40 　　21天然产物 　　人们不仅借助人工合成发现新药,往往还从大自然中有所收获,从天然药物中寻找活性成分和直接应用天然药物以及中药配方治疗AIDS的研究正方兴未艾。目前从植物、海洋生物、微生物和动物来源的天然药物中已经发现了一些化合物对抑制HIV表现出良好势头。下文将综述该类天然产物。 　　吡喃香豆素类化合物是从马来西亚热带雨林植物Calophyllum lanigerum中分离而得的新型四环香豆素类化合物,其中化合物(+)Calanolide A(41)抗HIV-1活性最好[43],不仅对AZT耐药病毒株有抑制作用,对奈维雷平和TIBO类耐药病毒株也有抑制活性,现正在临床试验中。41和(-)Calanolide B(Costatolide,42)都具有抗HIV-1 RT活性,而其对映异构体(-)Calanolide A和(+)Calanolide B却无任何活性。活性好的还有以天然香豆素为先导化合物而合成的新型双吡喃香豆素Calanolid