黑素皮质素2型受体相关的研究进展.docVIP

黑素皮质素2型受体相关的研究进展 　　摘要：黑素皮质素受体是一种G蛋白偶联受体，它在下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴调控的应激应答中扮演着重要角色。MC2R本身由1条多肽链构成，具有7个跨膜的α螺旋，其相应配体促肾上腺皮质激素（ACTH）是唯一能激活MC2R的内源性物质，与此同时，MC2R对辅助蛋白（MRAP）具有严格的依赖性，只有MRAP存在的情况下，才能实现MC2R的功能表达，前人对其结构、功能和进化开展了大量研究。本研究就MC2R及其配体（ACTH）、辅助蛋白（MRAP）以及这一受体在鱼类应激方面的研究进行了简要概述，为渔业生产中的应激防控提供理论依据。 　　关键词：黑素皮质素受体一2（MC2R）；促肾上腺皮质激素（ACTH）；辅助蛋白（MRAP）；应激调控 　　中图分类号：S942 文献标志码：A 文章编号：1002-1302（2015）05-0016-05 　　黑素皮质素2型受体（melanoeortin-2 receptor，MC2R）属于G蛋白偶联受体的一个亚家族，具有7个跨膜的α螺旋，由1条多肽链构成，包括3个胞内环、3个胞外环以及短的氨基末端和羧基末端，其中氨基末端区域是已知G蛋白偶联受体家族中最短的。通过对鸟类以及四足类等大量动物MC2R的氨基酸序列比对发现，第一胞内环、第二胞内环、第二跨膜区、第三跨膜区以及第七跨膜区表现出高度的保守性。这一保守性在关于MC2R的研究中被证实参与到配体结合位点的构成。 　　早期，Schwyzer等对包括人类在内的哺乳动物黑素皮质素2型受体及其配体促肾上腺皮质激素（adrenoeortieotropiehormone，ACTH）的结构与功能进行了大量研究。后来陆续出现非哺乳类动物MC2R相关研究，先后在鸟类、四足类动物（包括爬行类和两栖类）、硬骨鱼类以及软骨鱼类中发现了MC2R基因，上述研究成果为MC2R基因在进化方面的研究提供了丰富的研究材料。同时也有报道表明，MC2R在药理特性方面表现出对配体的高度选择性[即MC2R仅为ACTH激活，黑素细胞刺激素（melanoeyte-stinmlating hormone，MSH）类型的黑皮质素受体激动剂不能激活MC2R]；MC2R在机体组织中的分布与功能表达存在限制性，并证实对黑素皮质素2型受体辅助蛋白（melanoeortin-2 receptor accessory protein，MRAP）存在依赖性。MC2R只有在MRAP存在时才能实现由内质网向细胞膜表面的迁移，而最终实现功能表达还需要1型辅助蛋白（melanoeortin-2 receptor accessory protein，MRAPl）的参与。 　　下丘脑一垂体一肾上腺在哺乳动物应激过程中的调控方面发挥着重要作用，动物在应激源刺激之后，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素作用于垂体前叶，使垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞合成加工并释放促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH作用于肾上腺，并与MC2R结合启动相关信号通路，诱导皮质醇合成。目前，已在哺乳动物的相关研究中证实，MC2R被ACTH激活后诱发的cAMP积累对皮质醇的合成具有关键作用；而在硬骨鱼中，皮质醇的合成分泌是在头肾肾间组织中完成的。类似于哺乳动物中的下丘脑一垂体一肾上腺调控轴，在硬骨鱼类中由下丘脑、垂体以及肾间组织构成。早期研究中只是对头肾中MC2R基因进行了简单的检测，后来通过分子技术以及原位杂交的手段确定了MC2R的存在，最终通过体外试验的方法证实皮质醇同ACTH的关系，为下丘脑一垂体一肾上腺/肾间组织轴在鱼类中的存在提供了依据，为鱼类中的应激调控研究提供了理论结构基础。 　　本文综述了近年来对MC2R相关配体、辅助蛋白以及应激调控方面的研究进展，为实际生产中的应激防控提供理论依据。 　　1.MC2R的配体 　　迄今为止，在哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物以及鱼类代表物种中，关于MC2R的研究均显示其在配体选择性方面具有专一性，即MC2R不能被MSH类型的MCRS配体激活，仅能被ACTH激活。Schwyzer等在MCRS相关配体结构的研究中发现，能激活MCRS的配体均含有H6F7R8W9结构，以致于一度被认为，MSH类型的配体虽不能激活MC2R，但存在与MC2R结合的能力，即MSH类型的配体可能与ACTH之间存在着竞争抑制的关系。随着研究深入，结果证实，MSH类型的配体虽然同ACTH有同样的H6F’R8W9结构，但仍然不能与MC2R结合，试验中也证实MSH类型配体的存在并不能抑制ACTH同MC2R结合。 　　最初被研究的MC2R配体是人类的ACTH，因其由39个氨基酸构成，所以被记作ACTH（1-39），早期研究中，通过对氨基酸序列的比对以及对ACTH（1-39）的人为改造（包括切除/丙氨