Skp2蛋白与肿瘤关系研究进展.docVIP

Skp2蛋白与肿瘤关系研究进展 于开文综述 李柱虎教授审校 细胞S期激酶相关蛋白2 (Skp2)是F-box蛋闩家族成员之一，它由436 个氨基酸残基构成，其分子量为45kD。Skp2是SCF (Skpl-Cullin-F-box)复合 体的底物识别亚单位，能特异性地识别磷酸化的底物，介导其多聚泛素化及降解。 近年研宄发现，Skp2蛋白在多种肿瘤进展过程中起非常重耍的作用。本文将就 Skp2蛋白对肿瘤发生发展的影响及其作用机制作一综述，目的在于为肿瘤的临 床治疗提供理论依据。 关键词：Skp2蛋白；细胞周期；肿瘤 近年来，人类许多恶性肿瘤中均发现Skp2蛋白存在较高的表达率，且其高 表达在肿瘤的进展屮扮有重要角色。Skp2蛋白属F-box蛋白家族成员之一，在 泛素化过程中能够特异性识别底物蛋白，从而决定SCF-Skp2复合物作用的特异 性，参与到细胞周期、肿瘤演进、肿瘤治疗及预后并发挥重要作用［1］。本文将从 Skp2蛋白的结构、表达水平和其与多种肿瘤发生相关因子的相互作用等方而做 以下综述。 1 Skp2基因的蛋白结构特点及表达调控 Skp2基因的蛋白结构 Skp2蛋白是由Zhang等［2］1995年从人的成纤维细胞屮首次克隆成功并采用 焚光原位杂交证实的，Skp2由436个氨基酸组成，全长31962bp，定位于染色体 5pl3区。Skp2是能与S期激酶cyclinA-CDKl相互作用的蛋白，由436个氨基 酸残基构成，分子量为45kDo Skp2蛋白由10个富亮氨酸重复区(leucine-rich repeat, LRR)、1个C末端、1个F-box结构连接而成，Skp2的F-box由H1螺 旋体和H2-H3螺旋体反平行，构成三角形结构，其后由70个氨基酸组成“Linker” 序列，三个不规则的LRR与另外的7个规则的LRR相连，1个oc-螺旋和1个（3 链组成了 1个LRR，这10个LRR折叠形成弯曲结构并与F-box序列相连，LRR 序列后由30个氨基酸组成并构成丫 Skp2的C末端，其末端p短链插入Skpl和 Skp2的连接面［3］。 Skp2的表达调控 Skp2的表达水平在S期明显增加，而在GO / G1期的表达则降低。转录水 平及转录后水平都可调控Skp2表达，而对不同细胞中Skp2起主导作用的调节 机制则各不相同。作为影响的细胞周期调控的特异性因子，磷酸化底物被Skp2 识别可发生泛素化降解，多数细胞周期调节因子如p53、p57、P130、cyclinA、 cyclinD、cyclinE、p27kip1、p21watl C-myc 和 B-myb 等均为蛋白酶体泛素化途径 底物［4］。Nelsen等［5］在肝癌细胞中的研宄表明，当未发生有丝分裂，而生长抑制 因子存在的时候，在Skp2和cyclinE相互协同的作用下肝细胞可缩短G/S期的 过渡时间。而且当对肝细胞转染了 cyclinE和Skp2后发现肝细胞大量增生，证 明Skp2作为癌基因是通过参与G/S期的调控而起作用的。smad4是TGF-P信号 转导通路下游重要蛋白因子，可以与SkP2特异结合形成复合物。当某些基因发 生突变时，Skp2与smad4的复合物可以使smad4蛋白加速其泛素化降解进程， 从而调节信号转导［6］。研究发现，许多细胞周期调控蛋白的降解都与SkP2冇关， 进而调控细胞周期来影响细胞的增殖与凋亡［7］。 2Skp2蛋白与肿瘤 肿瘤的病因和发病机制除癌基因的激活和抑癌基因的失活外，细胞周期调节 失控在肿瘤发生、发展中也发挥着重要的作用。细胞周期调控紊乱是肿瘤发生的 共同特征之一，其正常细胞染色体受多重损伤，最终导致细胞在基因水平上失去 了正常调控。许多细胞周期相关蛋白是通过泛素化途径发生降解的。Skp2基因 编码两种蛋白质，Skp2蛋白和Skp2B蛋0，这两种蛋白表达可以通过泛素依赖 作用抑制p53和Rb蛋白的表达［8］。研究结果表明，Skp2的表达在多种恶性肿瘤 中异常增高，其原因与泛素化依赖的蛋白水解途径密切相关，并且Skp2通过乙 酰化作用可促进肿瘤扩增，迁移及致癌性增强［9］。1^1^［10］等发现，在肿瘤细胞 建立过表达SkP2的转染子后，细胞的浸润能力、转移能力均得到明显提高，同 时发现基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的表达上调，进而推断Skp2表达 上调可促进肿瘤细胞的增殖能力。Sicari等［11］发现下调Skp2与诱导细胞凋亡关 系密切，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。Skp2具有致癌活性，其高表达与 许多肿瘤的发生、发展和预后密切相关，可能成为肿瘤诊断的预测因子及肿瘤治 疗的新靶点［12j。 2.1 Skp2蛋白与消化系统肿瘤 Fukuchi*D31用免疫组化法检测32例早期食管鱗癌石蜡标本，Western