肺靶向贝母素甲明胶微球的研制-药剂学专业论文.docxVIP

附录 63 致谢 64 综述 66 安徽医科大学硕士学位论文 PAGE PAGE 1 英 文 缩 略 词 Abbreviation 英文缩写 英文全称 中文全称 P Peimine 贝母素甲 G Gelatin 明胶 P-GMS Peimine gelatin microspheres 贝母素甲明胶微球 S-80 Span-80 司盘 80 RSD Relative standard deviation 相对标准偏差 PBS Phosphate buffered saline 磷酸盐缓冲液 IV Intravenous injection 静脉注射 HPLC High-performance liquid Chromatography  高效液相色谱 Q Cumulative release percentage in vitro 体外累计释放百分率 NS Physiological saline 生理盐水 SD Standard deviation 标准偏差 肺靶向贝母素甲明胶微球的研制 研究生 蒋培培 导师 金 涌 (安徽医科大学药学院，合肥，230032) 中 文 摘 要 贝母为 百合 科贝 母属 植物的 干燥 鳞茎 ，一 般用于 痰热 咳嗽 ，肺 部感染 ， 以及急、慢性支气管炎，服之对人体呼吸系统、循环系统和中枢神经系统均 有疗效。此外它的主要有效成分贝母碱对卡他球菌、金黄色葡萄球菌、大肠 杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌也有抑制作用。贝母素甲作为贝母碱中的主要有效 成分之一，属于甾体类生物碱，外观为针状结晶，熔点223～224℃，体内分 布较广，影响疗效，从而限制了其临床应用。 微球是将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。一般制备成混 悬剂供注射或口服用。本文以天然可生物降解的明胶为载体材料，采用乳化 — 化学交联法制备贝母素甲明胶微球P-GMS；并对P-GMS的处方、工艺进行研究， 在单因素考察的基础上，采用正交实验设计，筛选出最佳处方和工艺；采用 光学显微镜对微球的物理微观形态进行了研究，对微球的粉体学性质如粒 径、粒度分布等进行考察；根据正交实验的结果确定最佳优化处方和工艺为： 水油相体积比例为1:6，药物与明胶质量比例为15:200，乳化剂用量为2.5%，明胶 浓度为20%，搅拌速度为800r/min，温度为55℃，乳化时间为15min。最佳制备工 艺条件下制备的微球在光学显微镜与扫描电镜下，微球呈球形，表面光滑，分散 性好，不粘连或很少粘连，流动性好，平均粒径为10.72μm，在5～25μm范围内 占85.8%。 本文以苯甲酰氯为衍生化试剂，建立柱前衍生化反相高效液相色谱法测定 P-GMS 的包封率及载药量；利用透析法考察微球体外释药特性，并进行初步 稳定性研究；以期优化 P-GMS 的工艺。文中对影响衍生反应的不同因素进行了 考察，包括反应温度，反应时间，投料摩尔比等等。最后得出最佳反应条件为反 应温度 25℃（室温），反应时间为 12h，三者的物质的量比为贝母素甲：苯甲酰 氯：吡啶=1:10:30。由此测得最佳制备工艺下微球的包封率为 66.35%，载药量为 5.128%，测得的微球载药量和包封率、体外释药性能等基本符合肺部靶向的要求； 表明该方法适合 P-GMS 的含量测定。 为验证用乳化化学交联法制备的P-GMS的肺靶向性，本文建立了测定贝 母素甲在小鼠血浆及心、肝、脾、肺和肾等组织中含量的反向高效液相色谱 分析方法。分别通过小鼠尾静脉注射P-GMS和贝母素甲注射液，测定给药后 不同时间点小鼠各组织中贝母素甲的浓度，用kinetica软件计算药动学参数并 考察符合的药动学模型，用靶向指标来评价其在小鼠体内的组织分布及靶向 性 。 结 果 肺 靶 向 P-GMS 在 小 鼠 体 内 符 合 二 室 模 型 ， 药 动 学 参 数 如 下:t1/2α=(1.558±0.109)h，t1/2β=(73.627±1.059)h，CL=(0.00129±0.0014)ml·h/Kg， AUC0-∞=(139.595±10.273)mg·h/L， 其 在 心 、 脾 、 肝 及 肾 的 靶 向 效 率 分 别 为 2.884，1.588，2.093，2.837，而在肺部的靶向效率为4.674。与贝母素甲注射 对照液相比，P-GMS提高了对肺和脾的趋向性，有利于提高其治疗作用。 关键词：贝母素甲 明胶微球 乳化—化学交联法 肺靶向 高效液相色谱 Preparations of peimine loaded gelatin microspheres for lung targeting Ph.M candidate: Jiang Peipei Supervisor: Profess