根据在癌突变谱中的共突变基因对识别癌基因-生物物理学专业论文.docx

万方数据 万方数据 独 创 性 声 明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也 不包含为获得电子科技大学或其它教育机构的学位或证书而使用 过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论 文中作了明确的说明并表示谢意。 签名： 日期： 年 月 日 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解电子科技大学有关保留、使用学位论 文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和 磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权电子科技大学可以将学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 （保密的学位论文在解密后应遵守此规定） 签名： 导师签名： 日期： 年 月 日 万方数据 万方数据 摘 要 摘 要 癌症是一种遗传异质性疾病，涉及多种生物学功能通路内基因的遗传变异。 相同癌组织样本中不同的细胞发生遗传改变的基因也各不相同。因此，识别候选 癌基因便成为一项富有挑战性且具重要意义的工作。 本文提出通过寻找在癌样本中突变显著共发生的基因，筛选候选癌基因，并 进一步分析共突变基因在癌症发生过程中的协同关系。其主要工作如下： 1、通过分层控制 FDR(stratified false discovery rate)寻找显著发生共突变的基 因: 基于肺癌和人类蛋白激酶两套高通量基因突变数据，我们分别研究了传统控 制 FDR 的方法和删除低频率突变基因控制 FDR 的方法对于发现共突变基因对的影 响。结果显示，传统控制 FDR 的方法，对于检验次数过于庞大的数据控制过于严 格，会大量损失真阳性共突变基因对，而删除低频率突变基因的方法，可能提高 发现共突变基因对的效能。但是，很多低突变频率的真阳性基因的结果仍然不能 被发现。为提高寻找共突变基因对的效能，我们提出使用分层控制 FDR 寻找共突 变基因，结果证明该方法不仅具有较高的效能，而且该方法可以为发现候选癌基 因提供无偏的统计学证据。 2、探究基因共突变在癌症中的协同关系。基于肺腺癌突变数据发现的 109 对 显著共突变基因对涉及了 83 个基因，基于人类蛋白激酶突变数据发现的 200 对显 著共突变基因对涉及了 91 个基因。分析两套数据的共突变基因对发现(1)发生共突 变的基因富集已知癌基因；(2)基因的共突变倾向于发生于不同通路之间。 以上结果提示，在癌样本中显著共发生突变的基因倾向于候选癌基因；在癌 发生过程中起重要作用的基因倾向于协同扰动不同的癌相关细胞生物学过程。 此外，文章还基于共进化的基因功能模块。从在癌样本中突变的基因中筛选 出与已知癌基因位于同一共进化网络模块的基因，预测为候选癌基因。由此，我 们得到 15 个候选癌基因。已有工作支持这些候选癌基因的异常改变在癌症发生过 程中发挥重要作用。 关键词：突变谱，功能通路，错误发现率(FDR)，共突变，共进化 I ABSTRACT ABSTRACT Cancer is a heterogeneous disease involving functional abnormalities of different genes in multiple biological pathways. Different cancer cell have different gene variation. Therefore, identifying genes whose mutations are causally implicated in oncogenesis is a challenging task in cancer research. Here, we proposed an approach to identify cancer genes by seeking pairs of genes with HYPERLINK .hk/search?hl=zh-CNamp;newwindow=1amp;safe=strictamp;amp;sa=Xamp;ei=f4BuTLDqFo7GvQPu1sRBamp;ved=0CBYQBSgAamp;q=co-occurrenceamp;spell=1 co-occurring mutations in cancer genomes. Moreover, we analyze the cooperation of functional pathways by co-mutated gene pairs. The main contributions are as follows: