阿米洛利及其衍生物治疗中枢神经系统疾病研究进展.docVIP

阿米洛利及其衍生物治疗中枢神经系统疾病研究进展 　　[摘要] 阿米洛利是一种口服的保钾利尿剂，常作为降压药物应用于临床。现有研究发现，作为多通道离子阻滞剂，阿米洛利在中枢神经系统疾病方面有极大的发展前景，如癫痫、偏头痛、多发性硬化、脑缺血再灌注损伤等。本文旨在探讨阿米洛利治疗中枢神经系统疾病的作用机制，为其在临床的应用提供一定的理论依据，并对阿米洛利及其衍生物在中枢神经系统疾病中的发展前景进行了展望。 　　[关键词] 阿米洛利；偏头痛；癫痫；酸感受离子通道；钠氢交换泵 　　[中图分类号] R453.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（c）-0030-04 　　[Abstract] Amiloride is an oral potassium retaining diuretic， which is always used as antihypertensive drugs in clinic. Information available at present suggests that with the property of being multiple ion channel blockers， Amiloride has tremendous development foreground in the central nervous system diseases， such as epilepsy， migraine， multiple sclerosis and cerebral ischemia injury. This review aims to discuss the mechanisms of Amiloride in the central nervous system diseases， which provide certain theoretical basis in clinical practice， and also makes a prediction focusing on Amiloride and its derivatives in the central nervous system disease. 　　[Key words] Amiloride； Migraine； Epilepsy； Acid-sensing ion channels； Na+/H+ exchange 　　阿米洛利是一种口服的保钾利尿剂，常作为降压药物应用于临床。阿米洛利能阻滞酸感受离子通道（asid-sensing ion channels，ASICs）、Na+/Ca2+交换泵（Na+/Ca2+ exchanger，NCX）、Na+/H+交换泵（Na+/H+ exchanger，NHE）、电压门控Na+和Ca2+通道等。现有研究发现，作为多通道离子阻滞剂，阿米洛利在中枢神经系统疾病方面有极大的发展前景，如癫痫、偏头痛、多发性硬化和脑缺血再灌注损伤等[1-4]。目前临床上已有多种阿米洛利衍生物、同系物，如SM-20220、HOE-642、5-N-乙基-N-异丙基-阿米洛利、HOE-694等，具有更高的特异性和靶向选择性[5]。阿米洛利及其衍生物治疗中枢神经系统疾病的作用机制假说众多，尚不明确。本文将在阿米洛利的作用机制以及阿米洛利及其衍生物在治疗中枢神经系统疾病的新进展方面进行综述。 　　1 作用机制研究现状 　　1.1 ASICs概述及阿米洛利的阻滞作用 　　1.1.1 ASICs概述 ASICs是ENaC/DEG（epithelial Na+ channel/degenerin）通道超家族成员之一，广泛分布于哺乳动物的周围神经系统系统和中枢神经系统[6]。ASICs共有4种基因表达，编码出7种亚基（分别是ASIC1a/b、ASIC2a/b、ASIC3、ASIC4和ASIC5）[7-8]。ASICs由4个相同或不同亚基构成，不同亚基构成的同聚体或异聚体ASICs往往表现出不同的电流表型、通道特性和离子选择性。ASIC1a被认为是哺乳动物大脑中最丰富和最基本的酸传感器，它通过对突触可塑性的影响，参与空间学习、记忆、痛觉传导和焦虑等生理过程[9-10]。另外，ASIC1a也是一种中枢神经系统化学感受器，通过激活杏仁核或脑干控制呼吸引发恐惧反射；ASIC2a则参与耳蜗听觉系统的形成，并参与视网膜功能和恐惧行为等生理过程[6]。Wu等[2]研究表明，基因敲除初级皮层神经元中的ASIC2a可干扰树突和树突棘的生长。ASICs还参与组织酸化的病理生理过程。在哺乳动物中，病理条件下，如癫痫、脑缺血、低血糖和疼痛等，氧供不足致使脑组织无氧酵解增多、乳酸堆积，导致组织